澳大利亚科学家刚刚破解了与阿尔茨海默病相关的“垃圾DNA”

澳大利亚新南威尔士大学的研究人员揭示，所谓的“垃圾DNA”含有强大的开关，帮助控制与阿尔茨海默病相关的脑细胞。通过实验测试近1000个人类星形胶质细胞中的DNA交换，科学家识别出约150个真正影响基因活性的开关——其中许多与已知的阿尔茨海默病风险基因相关。这些发现有助于解释为何许多与疾病相关的遗传变化存在于基因之外。所得数据集现已被用来训练人工智能系统，以更准确地预测基因控制。

当人们想象DNA时，常常会想象一组基因塑造我们的身体特征，影响行为，并帮助细胞和器官保持功能。

但基因只占我们基因密码中的一小部分。大约只有2%的DNA含有我们约2万个基因。其余98%早已被标记为非编码基因组，或称所谓的“垃圾”DNA。这大部分包括许多决定基因何时开启及其作用强度的控制开关。

大脑中的星形胶质细胞和隐藏的DNA开关

悉尼新南威尔士大学的研究人员现已确定了有助于调控星形胶质细胞的DNA开关。星形胶质细胞是支持神经元的脑细胞，已知它们与阿尔茨海默病有关。

在12月18日发表在《自然神经科学》杂志上的研究中，UNSW生物技术与生物分子科学学院的一个团队报告称，他们在实验室培养的人类星形胶质细胞中测试了近1000个可能的开关。这些开关是称为增强子的DNA链。增强子可能远离其影响的基因，有时被数十万个DNA字母隔开，这使得研究变得困难。

同时测试近1000种增强剂

为了解决这个问题，研究人员将CRISPRi与单细胞RNA测序结合起来。CRISPRi是一种可以在不切割DNA的情况下关闭小段DNA的方法。单细胞RNA测序测量单个细胞中的基因活性。这些工具共同使团队能够在一次大规模测试中分析近1000种增强剂的效果。

“我们用CRISPRi关闭了星形胶质细胞中的潜在增强子，以观察它是否改变了基因表达，”首席作者Nicole Green博士说。

“如果真的有，那我们就知道找到了功能增强子，就能弄清它控制的是哪一个基因——或多个基因。这正是我们测试的大约150种潜在增强剂的情况。值得注意的是，这些功能增强剂中有很大一部分控制了与阿尔茨海默病相关的基因。”

将候选名单从1000个缩减到约150个确认开关，大大减少了在非编码基因组中寻找与阿尔茨海默病相关的遗传线索的范围。

“这些发现表明，需要在其他脑细胞类型中开展类似研究，以突出非编码DNA中功能增强子的存在。”

为什么“介于中间”的DNA对许多疾病如此重要

负责该研究的伊琳娜·沃伊尼亚古教授表示，这些结果也为解读其他遗传学研究提供了有用的参考。团队的研究成果创建了一个DNA区域目录，有助于解释寻找疾病相关遗传变化研究的结果。

“当研究人员寻找能解释高血压、糖尿病以及阿尔茨海默病等精神和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的遗传变化时，我们往往看到的变化不是基因本身，而是介于两者之间，”她说。

她的团队直接测试了人类星形胶质细胞中的“介于中间”的拉伸，展示了哪些增强子真正控制关键的大脑基因。

“我们还没谈到治疗。但除非你先理解了接线图，否则无法开发它们。这正是我们对星形胶质细胞基因控制回路的更深入了解。”

从基因切换到人工智能预测模型

在实验室里进行近千项增强剂测试耗费了极大努力。研究人员表示，这是首次在脑细胞中进行如此规模的CRISPRi增强子筛选。基础工作完成后，数据集还可以用来训练计算机模型，预测哪些疑似增强子是真正的基因开关，从而可能节省多年的实验室工作。