Nat Commun｜李敬团队解锁“肿瘤驱动器”PA28γ：CK2介导PA28γ-T23磷酸化推动HNSCC发生发展的新机制

头颈鳞状细胞癌（ HNSCC ） 是一种 高复发、高转移、预后 较差 的 恶性 实体瘤。 其早期干预手段匮乏，亟需深入解析驱动肿瘤起始的关键分子事件。 PA28γ 作为 11S 蛋白酶体激活因子，已在多种癌症中被证实可促进肿瘤进展，但 仍有 关键问题悬而未决： PA28γ 是否在翻译后修饰层面存在特异性的 “ 肿瘤加速开关 ” ？这一开关又如何在癌前病变阶段即启动促癌程序？

近日，四川大学华西口腔医院李敬研究员团队在 Nature Communications 在线发表最新成果，题为：

Phosphorylation of PA28γ by CK2 kinase facilitates HNSCC tumor formation and progression

1. 锁定 “ 致癌开关 ” ： PA28γ-T23 磷酸化驱动 HNSCC 发生发展

研究 主要 以 HNSCC 为模型， 通过 PA28γ 免疫沉淀联合修饰 质谱 分析 ，精准锁定 第 23 位 苏氨酸 （ T23 ）是本研究体系中 PA28γ 的功能性磷酸化修饰位点。基于此，团队成功研制出高特异性抗 PA28γ-pT23 抗体。 在 HNSCC 临床队列 及多癌种组织芯片中 ， PA28γ-pT23 在肿瘤组织中显著高于邻近正常组织，其表达水平随 AJCC 分期升高，并与患者总生存期呈显著负相关。为验证其功能，该研究团队 构建 了 PA28γ-T23A （ 去 磷酸化）和 T23D （拟磷酸化） 基因编辑 小鼠 。在 4NQO 诱导 的 HNSCC 模型 中， T23A 小鼠肿瘤发生率、病灶数目和侵袭程度均明显降低 ； 而 T23D 小鼠则更易形成多发、侵袭性更强的病变 。这些结果表明， T23 位点的磷酸化状态如同一个 “ 分子开关 ” ，可敏感调控 肿瘤的起始与进展 。

2. 上游信号解码： CK2 是 PA28γ-T23 磷酸化的直接执行者

为揭示 T23 磷酸化的上游调控机制，团队结合生物信息学预测与 PA28γ 互作质谱，锁定蛋白激酶 CK2 为候选激酶。 Co-IP 与免疫荧光 等技术 证实， CK2β 与 PA28γ 在细胞核内形成稳定复合物。功能验证显示：过表达完整 CK2 四 聚体或 EGF 激活 CK2 ，仅仅在 PA28γ 野生型（ WT ）背景下显著提高 pT23 水平，而 T23A 突变阻断 了 该响应，反之， CK2 亚基敲低或 使用 其 经典抑制剂 TBB 、 CX-4945 可剂量依赖性降低 pT23 。值得注意的是，其他激酶抑制剂（如 GSK3 、 CaMK -II 、 CK1 ）均无此效应。综上， CK2 被确立为直接催化 PA28γ-T23 磷酸化的关键激酶，并由此构建出连接生长因子信号与蛋白酶体调控的核心通路 ——“EGF–CK2–PA28γ-pT23” 轴。

3. 下游靶点揭晓： E4F1 被 PA28γ-pT23 导流至蛋白酶体降解

通过定量蛋白质组 学比较 PA28γ-WT 与 T23A 细胞，团队从 39 个差异蛋白中锁定转录因子 E4F1—— 一个与 HNSCC 预后显著相关的抑癌因子。研究发现， T23A 突变或 CK2 抑制可显著稳定 E4F1 蛋白、延长其半衰期；而 T23D 或 CK2 过表达则 明显 降低 E4F1 蛋白水平（ mRNA 不变）。机制上， PA28γ 与 E4F1 在核内直接互作，且 T23 磷酸化可增强两者结合，从而将 E4F1“ 导流 ” 至 PA28γ-20S 蛋白酶体通路，以非泛素、非 ATP 依赖方式促其降解。该过程可被蛋白酶体抑制剂 MG132 或 epoxomicin 完全阻断；而在 T23A 或 PA28γ 失活突变（ N151Y/K195R ）背景下， 对 E4F1 的 降解能力显著减弱。由于 E4F1 本身能抑制 Cyclin A2 等细胞周期基因，其降解导致 Cyclin A2 上调、 G1/S 转换加速，最终促进 HNSCC 细胞克隆形成及 体内 肿瘤生长。

4. 从机制到临床： CK2–PA28γ-pT23–E4F1 轴 具有 重要转化潜力

在涵盖 正常口腔黏膜、口腔白斑病及 HNSCC 组织芯片中， 研究团队 发现 ： CK2β 、 PA28γ-pT23 和 Cyclin A2 的表达从 正常黏膜、 癌前病变 、 原发瘤 到 淋巴结 转移 呈 逐级升高 趋势 ，而 E4F1 则逐步下降 。尤其 在淋巴结 转移 患者中 ， “ 高 CK2β/ 高 pT23/ 高 Cyclin A2/ 低 E4F1” 模式更为显著， 提示 该轴与 肿瘤 局部进展 及 远处转移 密切 相关；功能救援实验 进一步证实： E4F1 敲低可 部分逆转 PA28γ 缺失 或 T23A 突变 引起 的增殖抑制，而 CK2 敲低 仅 在 PA28γ-WT 、 而非 T23D 背景下抑制克隆形成 。这些结果共同支持 “CK2 → PA28γ-pT23 → E4F1” 这条 线性致癌通路 。

综上，本研究从位点特异性磷酸化切入， 系统解析了一条全新的促癌信号轴： EGF 激活 CK2 → 磷酸化 PA28γ-T23 → 增强与 E4F1 结合 → 介 导其非经典蛋白酶体降解 → 解除对 Cyclin A2 的转录抑制 → 加速细胞周期 → 驱动 HNSCC 发生发展。

该工作不仅揭示了蛋白酶体激活因子 PA28γ 如何被翻译后修饰 “ 编程 ” 以调控肿瘤演进，更提出： PA28γ-pT23 是泛癌种不良预后的潜在标志物； CK2–PA28γ-pT23–E4F1 轴可作为早期干预、风险分层及靶向治疗（如 CK2 抑制剂或 PA28γ 定向阻断）的关键切入点。该发现为 HNSCC 乃至多种癌症的精准治疗提供了新思路与新靶标。

四川大学华西口腔医院 博士后 / 助理研究员孙思露、四川大学华西医院副研究 员 钟兵为该论文的共同第一作者，四川大学华西口腔医院李敬研究员为该论文的通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67131-7

制版人：十一

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