江苏
今天周末，写一个略小众的靶点：RXFP1！（差异化极强，值得立项，值得搞一下，逻辑请坚持看最后胖猫的分析！）
松弛素受体有四个，分别为RXFP1～RXFP4，都属于A类七跨膜G蛋白偶联受体（7TM GPCRs）超家族，相互间序列的同源性和功能非常相似。
01
RXFP1靶点结构
RXFP1基因位于4号染色体，有18个外显子，编码一个含有757个氨基酸的蛋白质。
与其他GPCRs一样，RXFP1由三个主要区域组成这包括胞外区（EC）、跨膜区（TM）和胞内区（IC）。
RXFP1的EC区由一个N端和三个细胞外环（ECL1–ECL3）组成。胞外环和跨膜区连接，参与配体结合、TM定位和GPCRs的激活。EC区又可分成三个结构域：LDLa模块、连接结构域和LRR结构域。
除了在EC区的高亲和力结合位点外，RXFP1的TM区还有一个低亲和力松弛素结合位点。TM区通常是GPCRs的主要结构核心，由七条α螺旋（TM1–TM7）折叠在一起。不同TMs的构象变化对于配体-受体相互作用，信号到胞内转导均非常重要。
胞内区域负责与胞内信号蛋白衔接，包括三个胞内环（ICL1–ICL3）、一个胞内螺旋，及一个独特的C端尾部，内含磷酸化位点。
其中，ICL3的C端半部在连接松弛素激活的RXFP1受体与G蛋白中起重要作用。
总之，松弛素激活RXFP1是一个复杂的多步过程，需要不同区域之间的相互作用及配体-受体复合物的正确构象。
松弛素-RXFP1的信号会招募G蛋白，随后激活腺苷酸环化酶并提升cAMP。通过cAMP/蛋白激酶A依赖机制激活NF-κB，可能促进NOS2（iNOS）表达和一氧化氮（NO）。
最终起到促进血管扩张并调控细胞分化的功能。RXFP1 mRNA可在睾丸、卵巢、肾上腺、子宫、小肠、结肠、肾脏、大脑、子宫内膜、肺、心脏和胎盘中检测到。
02
靶点相关的药物
松弛素-RXFP1信号在正常生理和疾病中都很重要。在心血管疾病和纤维化疾病中，已经被开发为药物。
礼来的LY3540378/volenrelaxin是一种长效的（偶联了白蛋白纳米抗体）松弛肽变体药物，其和RXFP1结合后，可以激活相关信号通路，诱导有力的血流动力学，从而起到治疗肺动脉高压、心力衰竭等适应症的功能。
AZD3427是阿斯利康开发的一种长效松弛素2类似物，它偶联了IgG1的Fc结构，从而起到延长半衰期的作用。该药物的作用机制同样是靶向RXFP1。
阿斯利康的另外一款RXFP1激动剂药物是小分子口服药物AZD5462，能模拟松弛肽的生物学作用。
还有另外一款药物药物R2R01，这也是一种松弛素类似物，可以起到激活RXFP1的作用，目前该药物管线已经进入临床II期，适应症为心脏衰竭、肝肾综合征、急性肾损伤等。
总之，靶向RXFP1的药物虽然不多但临床大多计入了II期。而且开发的逻辑比较简单，就是模拟松弛素，也就是松弛素类似物。这一点和GLP-1药物的逻辑异曲同工。
但是这个靶点胖猫看好的地方是它的适应症具有差异化、市场大的特点。现在行业都在卷肿瘤、自免、代谢；而心血管、肝肾又是人体的大器官和系统，发病率并不低，所以这是个值得的适应症差异化的点。
更重要的是，靶向RXFP1的药物和GLP-1药物的用的底层技术类似，所以与其卷GLP-1，不如换个路子～
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