分子病理驱动的围手术期风险分层：HER2与MSI重塑晚期胃癌新辅助治疗预后格局

分子与病理特征助力识别胃癌高危人群，优化新辅助及转化治疗中的精准分层与生存获益。

晚期胃癌（AGC）在西方国家多于进展期确诊，术后复发率与远期死亡风险依然居高不下[1]。随着FLOT等新辅助化疗（NAC）及“转化治疗—转化手术”策略的普及，如何在术前准确识别真正获益人群，成为精准治疗时代的核心问题之一[2]。

既往分子分型结果提示，高微卫星不稳定（MSI-H）亚型总体预后较好，并对免疫治疗敏感；而HER2扩增则常被视作“更具侵袭性”的标志，并在转移性人群中已经确立为靶向治疗的重要依据[3]。然而，在接受新辅助/转化化疗并行根治性手术的晚期胃癌人群中，HER2与MSI的真实临床意义并不清晰：它们是否仍然代表“预后不良”，抑或在强化化疗和手术筛选后，呈现出完全不同的生物学行为？

European Journal of Cancer Prevention

研究设计

本研究为单中心回顾性观察性队列研究，纳入2010年至2023年期间在锡耶纳大学医院接受新辅助或转化化疗并随后行根治性胃切除的局部进展期或少数可切除转移的胃腺癌患者共121例。入组标准包括：组织学确诊胃癌、临床分期＞cT2N0（即侵犯肌层以外或影像学证实淋巴结阳性）、接受至少两个周期含FLOT/DOX、ECF/EOX或FOLFOX方案的化疗并完成可治愈性手术，且具备用于HER2与MSI评估的肿瘤组织；既往存在其他恶性肿瘤者被排除。所有患者在治疗前均接受胃镜活检及胸腹增强CT，并在必要时进行诊断性腹腔镜检查，病例由上消化道肿瘤MDT统一讨论。化疗后4–6周行手术切除，病理学根据Lauren及WHO分型、Becker肿瘤回缩分级、淋巴血管/神经侵犯及ypTNM进行系统评估。HER2状态通过Ventana 4B5抗体免疫组化检测，2+病例进一步行FISH；MSI通过MLH1、MSH2、MSH6及PMS2的MMR蛋白表达评估。术后按指南进行定期随访。生存数据以Kaplan–Meier及Cox模型进行分析，主要终点为总体生存（OS），并探讨HER2与MSI对病理应答及预后的影响。

图1 研究流程

研究结果

本研究共纳入121例接受新辅助/转化化疗并行手术的胃腺癌患者，男性占66.9%，中位年龄66岁。肿瘤最常见于胃下1/3（41.3%），其余位于上、中1/3或呈弥漫性侵犯。临床分期以Ⅲ期为主（59.5%），Ⅳ期占27.3%。病理上，Lauren弥漫/混合型略多于肠型（50.4% vs 43.0%），WHO分型中乳头状/管状腺癌与低分化伴印戒细胞癌占主要比例。所有患者均接受含FLOT/DOX为主的围手术期化疗（66.1%），其余为ECF/EOX、FOLFOX及其他方案。术式方面，全胃与远端胃切除比例相近（55.4% vs 44.6%），R0切除率为69.4%，近七成患者行超D2淋巴清扫，绝大多数切除标本可见明显残余肿瘤，Becker 1（0–10%残瘤）仅占18.2%。围手术期安全性总体可控，Clavien-Dindo≥3级并发症发生率9.1%，院内死亡率0.8%。

WHO分型中，以乳头状/管状腺癌（47.1%）及低分化伴印戒细胞癌（31.4%）为主；Lauren分型中，弥漫/混合型略多于肠型（50.4% vs 43.0%）。新辅助治疗后，仅18.2%患者残余肿瘤≤10%（Becker 1），多数残瘤仍显著（Becker 2/3共约74.4%）。MSI-H/dMMR比例为6.6%（8例），MSS为93.4%；HER2阳性为9.9%（12例），90.1%为HER2阴性。所有MSI肿瘤均为HER2阴性（P<0.001）。

按Lauren分型分析， Becker 1中HER2阳性占41.7%，而HER2阴性仅17.0%（P=0.048），提示HER2阳性患者获得深度病理缓解的比例更高。MSI组临床分期更晚（所有Ⅱ期均为MSS），Becker分级总体无显著差异，但值得注意的是，所有ypT0–T1病例（16例）均为MSS。

表1 不同HER2与MSI状态下的临床、病理及治疗变量分布

全队列5年总生存率为44.7%，中位OS 42.6个月。单因素分析显示，肿瘤位于上1/3、较高临床与病理分期（ypT、ypN）、存在神经周围侵犯、行R+切除、淋巴清扫范围较小、化疗方案及影像学缓解不佳等均与较差生存相关。HER2与MSI在单因素分析中与OS差异未达统计学显著，但HER2阳性MSS患者5年OS（约77.8%）优于HER2阴性MSS（约41.6%），MSI组亦呈生存趋势较好。

图2 人群总生存期

多因素Cox回归进一步明确了关键独立预后因子：近段肿瘤（相较下三分之一，HR=3.89）、R+切除（HR=1.98）、ypN3（HR=4.78）及Lauren弥漫/混合型（HR=5.00）均显著增加死亡风险，而HER2阴性状态则为独立不良因素（HR=3.40，P=0.048）。

表3影响总体生存的多变量Cox比例风险模型

总结

本研究基于121例接受新辅助或转化化疗并行手术的进展期胃癌患者，系统呈现了围手术期治疗中影响长期生存的重要临床与分子特征。研究明确证实，强化化疗后实施根治性手术仍是提高生存的关键环节，其中R0切除、较低的ypN分期、肿瘤位于胃远端以及影像学良好缓解均与更佳结局密切相关；相反，浆膜层侵犯、ypN3、神经侵犯及R+切除显著提示不良预后。多模式治疗背景下MSI-H的预后价值受到其极低检出率、化疗反应不足及统计效能限制，因此在当前化疗主导的围手术期策略中作用有限，但仍可能在未来免疫新辅助策略中占据重要位置。

最具临床启发性的发现来自HER2状态，本研究中HER2阳性患者在未接受靶向治疗的前提下，即表现出更深度的病理回缩和更长的总体生存，多因素分析进一步确认HER2阴性是独立不良因素。这一结果与既往基于原发手术队列的“HER2预后差”观点形成对照，提示HER2过表达在新辅助治疗语境下可能代表一种化疗敏感型表型。综上，研究强调在制定新辅助/转化治疗方案时，应系统纳入HER2和MSI检测，并呼吁更大规模前瞻性研究验证其分层价值，以推动基于分子特征的精准治疗。

参考文献：

[1] Sung H, Ferlay J, et.al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.

[2] Yoshida K, Yamaguchi K, et.al. Is conversion therapy possible in stage IV gastric cancer: the proposal of new biological categories of classification. Gastric Cancer. 2016 Apr;19(2):329-338.

[3] Tanner M, Hollmén M, et. al. Amplification of HER-2 in gastric carcinoma: association with Topoisomerase IIalpha gene amplification, intestinal type, poor prognosis and sensitivity to trastuzumab. Ann Oncol. 2005 Feb;16(2):273-8.

[4] Piccioni, Stefania Angelaa,b, et. al.Impact of HER2 and microsatellite instability status on response to neoadjuvant/conversion therapy and survival in patients with gastric cancer. European Journal of Cancer Prevention ():10.1097/CEJ.0000000000000982, June 26, 2025.

审批编号：CN-173731 有效期至：2026-12-09

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