Science | 科学家发现AQP5为胃癌干细胞关键标志物，为靶向治疗提供新路径

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近日，国际知名期刊《Science》发表了一项突破性研究，揭示水通道蛋白AQP5在胃幽门区癌症干细胞（CSCs）中的核心作用。该研究通过小鼠和人类多模型实验证实，AQP5不仅可作为胃癌干细胞的特异性表面标志物，还直接通过WNT、PI3K和MAPK信号通路驱动肿瘤增殖与转移。这一发现为胃癌的靶向治疗和再生医学提供了新方向。

AQP5是小鼠和人类胃癌干细胞的功能性标志物

研究背景：胃癌干细胞的鉴定困境

胃癌的复发与转移常归因于癌症干细胞的存在，但长期以来其特异性表面标志物难以确定。尽管LGR5等标记物在小鼠胃干细胞中已被证实，但其人类同源群体因缺乏分离工具仍不明确。此外，许多候选标志物在正常组织中广泛表达，限制了其靶向治疗的可行性。

核心发现：AQP5的功能验证与机制解析

• 特异性富集干细胞群体

研究团队通过单细胞测序和转基因小鼠模型发现，AQP5在幽门区胃癌细胞中高表达，且与LGR5等经典干细胞标记共定位。在功能实验中，AQP5+细胞能够启动类器官培养并在移植后重建肿瘤，而AQP5−细胞则无此能力。

在人类胃癌组织中，AQP5在肠型和弥漫型胃癌及其转移灶中显著高表达，且细胞定位异常，提示其与肿瘤恶性进展相关。

• 直接调控肿瘤生长与转移

通过基因敲除和过表达实验，团队证明AQP5通过招募E3连接酶TRIM21，激活自噬关键蛋白ULK1的泛素化，进而增强癌细胞自我更新和侵袭能力。

机制上，AQP5依赖WNT、PI3K和MAPK信号通路促进肿瘤增殖，而他汀类药物可能通过干预胆固醇合成通路（如甲羟戊酸途径）对YAP高活性肠癌产生疗效，这为代谢靶向治疗提供了线索。

• 靶向AQP5+细胞抑制肿瘤进展

在已建立的肿瘤模型中，选择性清除AQP5+细胞可导致肿瘤消退，且重复消融策略可克服肿瘤塑性带来的耐药性。这表明AQP5+细胞是维持肿瘤长期生长的关键。

临床意义与未来展望

诊断与治疗潜力：AQP5为胃癌干细胞分离和靶向药物开发提供了新工具。例如，基于表面标志物的CAR-T疗法或小分子抑制剂可能精准消除CSCs，降低复发风险。

联合检测策略：类似肝癌中AFP与PIVKA-II的联合筛查模式，AQP5有望与现有标志物（如CA199、CEA）组合提升胃癌早期诊断灵敏度。

AQP5的发现不仅揭示了胃癌干细胞的生物学特性，更为理解肿瘤微环境、耐药性机制提供了模型基础，针对癌症干细胞表面标记的疗法有望成为“下一代抗癌策略”的核心。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adr2428

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