Evans羟醛缩合反应

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含硼Lewis酸介导的羟醛缩合反应具有有极高的立体选择性。此反应的立体选择性得益于硼氧键键长较短，进而导致硼的烯醇盐与醛形成了一个稳定的六元椅式中间过渡态。Z-烯醇盐与醛反应得到syn构型羟醛产物，而E-烯醇盐得到anti构型产物。

通过在硼化烯醇中间体中引入手性辅助基团就可以得到立体化学纯度很高的羟醛缩合产物。1981年， D. A. Evans团队发现利用由S-缬氨酸或(1S,2R)-去甲麻黄碱制备的恶唑烷酮类化合物用于羟醛缩合，产物有具有很好的非对映选择性。N-酰基手性噁唑酮和醛进行不对称对称羟醛缩合反应都 称为Evans羟醛缩合反应 。【 (a) Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, T. L. J. Am. Chem. Soc. 1981 , 103, 2127-2129. (b) Evans, D. A.; McGee, L. R. J. Am. Chem. Soc. 1981 , 103, 2876-2878.】

反应有如下特点 ：1) N-酰基噁唑烷酮在标准条件下(1.1eq Bu2BOTf，1.2 eqdiisopropylamine，0 ℃, 30 min)可以得到单一构型的Z-烯醇盐；2) 得到的Z-烯醇硼盐和各种醛进行羟醛缩合得到的syn羟醛缩合产物具有很高的非对映立体选择性和光学纯度；3) 当含有手性基团的醛反应时，烯醇盐的立体结构的影响起决定作用；4) 由 N -乙酰基噁唑烷酮得到烯醇硼盐进行的羟醛缩合具有很低的立体选择性，不过在乙酰基的α位引入像-SR等这种可以被还原除去的基团来解决这一问题；5) 有很多方法可以在不影响光学纯度的前提下替换手性噁唑烷酮助剂：如，水解和酯交换(LiOH,LiOOH, LiOR, LiSEt)，还原(LiAlH4)和转化为Weinreb酰胺(Me(OMe)NH, Me3Al)。另外自从Evans 报道了噁唑烷酮类手性助剂，又有大量的新的基团修饰方法被发现，Evans手性助剂除了应用于羟醛缩合，还成功的用于烯醇盐的烷基化，烯醇盐的酰基化，烯醇盐的胺基化和羟基化反应中【】。

1986年，日本京都大学的Yoshimitsu Nagao教授与大阪药科大学的Eiichi Fujita教授合作，报道了新的手性试剂——手性噁唑啉-2-硫酮，其可诱导α,β-不饱和醛高选择性发生不对称Aldol反应，并且无明显的羟基消除副产物生成，消除手性辅基的反应条件也更加温和。相比之下，Evans手性辅基则不适用于该类底物。不过，这种手性辅基修饰的酰胺需转化为相应的烯醇化锡或钛，再参与后续转化【 J. Org. Chem. 1986 , 51, 2391】。

反应机理

用( J. Am. Chem. Soc. 1957 , 79, 1920) 能够较好的解释底物与产物之间的立体化学关系。因为醛的取代基处在平伏位置的过渡态位阻更小更稳定，噁唑烷酮硼化烯醇的立体特异性最终决定产物的立体化学。下面以syn羟醛缩合产物为例，只有过渡态A是优势构型，可以得到产物，因为其各基团的空间位阻较小，烯醇氧和羰基的偶极矩相反，比其他状态稳定。

反应操作

To a cooled (internal temperature 0 oC)solution of 17.4 g (74.4 mmol) of propionyloxazolidinone 2 in 150 mL of (anhydrous) CH2Cl2 was added 20.6 mL (81.9mmol) of di-n-butylboron triflate followed by 14.0 mL (100 mmol) of Et3N. After 10 min, the light yellow solution was cooled to -70 oC and a solution of 7.10 g (84.4 mmol)of 4-pentenal in 35 mL of (anhydrous) CH2Cl2 was added via cannula. The resultingsolution was stirred for 1.5 h at -70 oC and for 1 h at 0 oCand then quenched by addition of 80 mL of pH 7 phosphate buffer and 150 mL ofmethanol. After the solution was stirred for 10 min at 0 oC, asolution of 80 mL of 30% aqueous hydrogen peroxide in 200 mL of methanol wasadded slowly and the resulting mixture was stirred for 1 h at 0 oC and then concentrated in vacuo. The residue was extracted with one400 mL and two 50 mL portions of EtOAc, and the combined organic extracts werewashed with two 100 mL portions of 5% aqueous NaHCO3, and 200 mL ofbrine, dried over anhydrous Na2SO4, and concentrated in vacuo. Purification by flash chromatography(10 X 21 cm of silica gel, 30%EtOAc/hexanes) provided 21.2 g (66.9 mmol, 90%) of adduct 3 as acolorless oil。

反应实例

【J. Org. Chem.1990, 55, 173-181】

【J. Org. Chem.1992, 57, 4331-4333】

【Tetrahedron2000, 56, 7411-7422】

【J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 13531-13540】

【J. Org. Chem. 2004, 69, 459-467】

【J. Org. Chem.2004, 69, 2569-2572】

【J. Org. Chem.2008, 73, 1582-1585】

【Tetrahedron Lett.2012, 53, 6916-6918】

参考资料

1. Strategic Applications of Named Reactions in OrganicSynthesis, László Kürti and Barbara Czakó, Evans aldol reaction, page 162-163.

2. http://www.chem-station.com/cn/?p=1291

3. Name Reactions （A Collection of Detailed Reaction Mechanisms）, Jie Jack Li, Evans aldol reaction，page 237-238.

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现代有机全合成界泰斗级人物，哈佛大学化学与化学生物学系名誉教授David A. Evans于2022年4 月 29 日去世，享年 81 岁。David A. Evans教授的主要工作主要集中在新型不对称有机反应的开发以及天然产物全合成。Evans发现的最著名的反应就是Evans羟醛缩合反应，此反应广泛应用于天然产物合成领域，直到今天也是不对称合成领域最为常用的一种不对称合成方法。Evans教授曾经获得过多项国际奖项，如1982 年美国化学学会 (ACS) 颁发的 ACS合成有机化学创新工作奖，1992年辉瑞公司颁发的辉瑞合成有机化学研究奖，1998年四面体奖， 1998年英国皇家化学会 (RSC) 罗伯特·罗宾逊奖，1999 年瑞士苏黎世瑞士联邦理工学院 (ETH) Prelog 奖章，合成有机化学学会 Ryoji Noyori 奖，2006年日本Ryoji Noyori奖，2000年ACS的Arthur C. Cope 奖，2010年ACS 分子设计与合成创意奖等等。除了化学反应之外，Evans教授和他的夫人Sally还共同开发并推广了目前有机化学领域不可缺少的软件----ChemDraw，这个软件是所有化学人必用的软件！