PD-1：三十年探索之旅

引言

免疫监视概念提出免疫系统能够识别并清除癌细胞。然而，基于此概念的早期癌症疫苗和细胞疗法尝试大多失败，根本原因在于对免疫调控机制的理解不足 。PD-1的发现标志着关键转折。1991年，其cDNA被克隆，随后在1998年被证实为免疫系统的负性调控因子。PD-1缺陷小鼠会发展出自身免疫性疾病，这揭示了其在维持自身耐受中的关键作用。基于“松开免疫系统刹车”的假设，靶向PD-1/PD-L1通路的免疫疗法在动物模型和临床中取得巨大成功，为多种癌症治疗带来了革命。

PD-1的表达与信号转导调控

1 PD-1表达的复杂调控网络
PD-1的表达受多层次精密调控。其基因PDCD1的转录受至少14种不同转录因子调控，形成一个复杂的网络。关键调控元件包括保守区C（CR-C）和保守区B（CR-B）。例如，TCR信号激活的NFAT结合CR-C并强烈激活PDCD1转录。相反，IL-2激活的STAT5可与NFAT竞争结合同一部位，从而抑制转录。在耗竭T细胞中，转录因子T-bet和EOMES的竞争影响表达水平，其中核内T-bet的减少导致EOMES占主导，从而上调PD-1。此外，表观遗传修饰（如DNA甲基化和组蛋白修饰）以及转录后调控（如蛋白稳定性调节）也精细控制着PD-1的表达水平。

2. 配体相互作用的复杂性
PD-1与配体PD-L1的结合启动抑制信号。PD-L1还能与CD80发生顺式结合，这种相互作用会减少PD-L1与T细胞上PD-1的反式结合，从而减弱PD-1抑制信号。这一发现对治疗性抗体的设计有重要启示，针对错误表位的PD-L1抗体可能破坏有益的顺式结合，产生不利影响。

3. 信号转导的核心机制
PD-1的胞内段含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸转换基序（ITSM）。配体结合导致ITSM磷酸化，进而招募并激活酪氨酸磷酸酶SHP2。SHP2通过去磷酸化作用，抑制TCR和CD28下游的关键激酶信号级联（如PI3K-AKT通路），从而抑制T细胞活化和分化。这种抑制作用对较弱抗原刺激的T细胞更为显著。

PD-1的核心生物学功能

1. 调控T细胞活化阈值

PD-1的核心功能是提高T细胞活化的信号阈值，防止过度活化。在肿瘤微环境中，PD-1的高表达抑制了肿瘤反应性细胞毒性T淋巴细胞（TR-CTL）的功能。PD-1阻断疗法通过降低此阈值，可能激活那些原本因TCR亲和力较低而无法被激活的T细胞克隆，从而扩大抗肿瘤T细胞库，这被认为是实现持久临床应答的关键机制之一 。有证据表明，PD-1阻断后，肿瘤内T细胞克隆可能被新招募或增殖的克隆所替代。

2. 影响T细胞分化命运

PD-1信号深刻影响T细胞的分化轨迹。在慢性感染或肿瘤中，持续的抗原刺激导致T细胞耗竭，PD-1是高表达标志物之一。PD-1阻断可以部分“恢复”耗竭T细胞的功能。此外，PD-1对记忆T细胞的形成具有复杂且背景依赖性的影响。一些研究表明，PD-1信号对于抗原清除后记忆T细胞的代谢转换（如转向脂肪酸氧化）和长期维持至关重要。而PD-1阻断的时机（如在效应期还是收缩期）可能产生不同的结果。

3. 在调节性T细胞（Treg）与固有免疫细胞中的作用

PD-1在Treg细胞上的作用存在看似矛盾的数据。一方面，PD-1信号可能抑制Treg的免疫抑制功能，其缺失或阻断反而增强Treg的抑制能力。另一方面，也有研究指出PD-1是维持肿瘤浸润Treg细胞抑制功能所必需的。这种差异可能与特定微环境或CTLA4等其他抑制分子的补偿作用有关。此外，PD-1也在固有淋巴细胞、树突状细胞和巨噬细胞等固有免疫细胞上表达并调节其功能。

4. 与肠道微生物组的互作

PD-1通过调节肠道生发中心内T滤泡辅助细胞（Tfh）与B细胞的相互作用，影响高亲和力IgA抗体的选择，从而在维持肠道菌群稳态中发挥作用。PD-1缺陷可导致肠道菌群失调，并加剧全身性炎症反应。

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PD-1靶向治疗策略

1. 单药阻断与联合治疗
PD-1/PD-L1单克隆抗体已成为多种癌症的标准治疗。为提高疗效，联合策略成为主流，包括与CTLA4、LAG3等其他免疫检查点抑制剂联用。这些联合疗法通过靶向免疫激活的不同阶段或不同抑制通路，产生协同效应，但也常伴随更严重的irAEs。

2. 靶向T细胞活化阈值的上游调控分子
除了直接靶向PD-1，调控其上游信号分子是新兴策略。例如，靶向负向调控TCR信号的E3泛素连接酶（如CBL-B）或蛋白酪氨酸磷酸酶（如PTPN22、CD45），可降低T细胞活化阈值，增强抗肿瘤免疫，并与PD-1阻断产生协同。

3. 与代谢调节剂的联合
肿瘤浸润T细胞的代谢状态，特别是线粒体功能，影响其持久性和功能。PD-1阻断会促进效应T细胞的糖酵解，可能导致终末分化和凋亡。联合使用激活脂肪酸氧化（FAO）的药物（如贝扎菲布或亚精胺），可改善T细胞线粒体功能，促进长寿命T细胞的生成，从而增强PD-1阻断的疗效和持久性。

4. 免疫相关不良事件（irAEs）的机制与管理
PD-1阻断会重新激活那些原本被其控制的弱自身反应性T细胞，导致irAEs。这些事件与PD-1缺陷小鼠中观察到的自身免疫表型类似。有趣的是，某些研究提示出现irAEs可能与更好的抗肿瘤反应和总生存期相关。目前，糖皮质激素是治疗irAEs的一线药物，其使用对肿瘤疗效的影响仍有争议。

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结语

三十年的研究确立了PD-1在免疫调控中的核心地位。对PD-1功能、调控和信号网络的深入理解，不仅推动了革命性的癌症免疫疗法，也揭示了其在自身免疫、代谢和微生物组互作中的广泛作用 。未来挑战包括：1）克服原发性与获得性耐药，需要更深入理解肿瘤微环境中的免疫抑制网络；2）精准预测疗效与irAEs，开发更可靠的生物标志物；3）优化联合治疗策略，平衡疗效与毒性；4）探索PD-1激动剂在自身免疫性疾病治疗中的潜力 。从基础研究到临床转化，PD-1的探索之旅彰显了免疫学研究的巨大价值，并为攻克更多疾病提供了宝贵范式。

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参考文献：

1. Insights from a 30-year journey: function, regulation and therapeutic modulation of PD1. Nat Rev Immunol.2023 Apr 25.

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