NAR丨潘光锦/单永礼团队揭示METTL3和METTL14调控人神经细胞发生的关键作用

METTL3 和 METTL14 组成的 经典 R NA 甲基转移酶 复合物 催化 m RNA 和一些非编码 R NA 的 N 6 腺苷甲基化（ m 6 A ），调控 RNA 代谢过程。以往研究表明， METTL3 和 METTL14 在胚胎发育 和多种疾病发生发展中发挥关键作用 ，但其在人类神经 细胞 特化过程 中的具体功能 尚不清楚 。

近期， 中国科学院广州生物医药与健康研究院潘光锦/单永礼团队在 Nucleic Acids Research 发 表了题为

METTL3 and METTL14 determine human neural fate specifications

研究人员的 最近 研究表明 ， METTL3/METTL14 缺失会损害核仁完整性，并导致人胚胎干细胞 （ hESCs ） 完全丧失自我更新能力（ Nat Comms ， 2024 ）。因此， 研究人员 采用针对 METTL3 和 M ETTL14 的可诱导基因敲除系统，系统性地探究其在人类神经发生过程中的功能。研究证实， METTL3 或 M ETTL14 的 缺失会严重损害人胚胎干细胞向神经祖细胞 （ N PC s ） 的分化。此外，可诱导的 METTL3 或 M ETTL14 缺陷型神经祖细胞表现出长期增殖能力缺陷，且无法分化为神经元。这些 结果 表明， METTL3 和 M ETTL14 在 神经细胞命运的 连续特化过程中发挥 关键调控作用。

进一步，研究人员探索 M ETTL3 和 M ETTL14 调控人神经细胞命运特化的分 子机制 。研究人员发现在人神经干细胞中， METTL3 结合 神经基因位点和 染色质 重构复合物相关基因位点，包括 BAF 复合体（ Brg / Brm 相关因子）组分 ，进一步 促进 这些位点的 染色质可及性 和基因表达 。 过 表达 BAF 复合体 酶活 亚基 BRM ，能够成功挽救 METTL3 缺失引起的所有神经源性缺陷（包括神经祖细胞生成受损、长期增殖能力下降及神经元分化失败），由此建立了 METTL3 /METTL14 与染色质重塑之间的直接关联。

本研究系统论证了 METTL3 和 M ETTL14 作为 关键 表观遗传因子，确保人神经 细胞 发生过程中神经祖细胞 的保真性 及其神经元分化潜能的完整性。 重要的是 ， 本研究 揭示了METTL3/METTL14与染色质重构机制在精准指导人神经细胞命运过程中的重要协同作用，这为了解人类神经细胞发育过程提供了全新视角，并对相关疾病的研究具有重要意义。

METTL3 和 METTL14 调控人神经发生的关键作用

潘光锦研究员和单永礼副研究员为论文的共同通讯作者，张燕琪博士、张继天博士、林槐嵩硕士为论文的共同第一作者。

https://doi.org/10.1093/nar/gkaf1397

制版人： 十一

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