STTT | 江泽飞&殷咏梅领衔发布新型CDK2/4/6抑制剂3期临床试验结果，显著延长HR+/HER2-晚期乳腺癌患者生存期

近日，解放军总医院第五医学中心江泽飞&江苏省人民医院殷咏梅领衔在国际知名期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）发表一项3期临床试验研究成果，结果显示新型CDK2/4/6抑制剂culmerciclib（TQB3616）联合氟维司群，能将HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的无进展生存期延长一倍以上。这是全球首个在大型临床试验中证明CDK2/4/6双重抑制策略可有效克服耐药性的研究。

乳腺癌治疗现状与耐药挑战

乳腺癌已成为全球最常见的恶性肿瘤。其中HR+/HER2-乳腺癌约占所有乳腺癌病例的70%，是最常见的亚型。

CDK4/6抑制剂的出现革命性地改变了HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗格局。自2015年首个CDK4/6抑制剂哌柏西利获批以来，这类药物与内分泌治疗联合使用，显著延长了患者的无进展生存期和总生存期。

然而，耐药性问题逐渐成为临床面临的主要挑战。相当一部分患者最终会对CDK4/6抑制剂产生耐药，导致疾病进展。研究表明，CDK2激活是CDK4/6抑制剂耐药的关键机制之一。肿瘤细胞通过上调CDK2活性，绕过CDK4/6的抑制，继续增殖。

CDK2/4/6联合抑制的创新策略

患者处置流程图

culmerciclib是一种新型口服CDK2/4/6抑制剂，具有独特的激酶选择性特征。临床前研究显示，它能同时抑制CDK2、CDK4和CDK6的活性，从而更全面地阻断细胞周期进程。

与主要抑制CDK4/6的现有药物不同，culmerciclib对CDK2表现出强效抑制能力，而同类药物abemaciclib对CDK2的抑制活性相对较弱。这种多靶点抑制特性使得culmerciclib可能有效克服对CDK4/6抑制剂的耐药性。

此次公布的3期临床试验纳入293例既往接受过治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，按2：1随机分配至culmerciclib联合氟维司群组或安慰剂联合氟维司群组。

临床试验结果突破性表现

生存结局

研究结果显示，culmerciclib联合治疗组的中位无进展生存期（PFS）达到16.6个月，而对照组仅为7.5个月。这意味着疾病进展或死亡风险降低了64%。

这一获益在不同患者亚组中保持一致，包括既往接受过芳香化酶抑制剂治疗、PR阴性以及HER2低表达等不同特征的患者。

此外，culmerciclib联合治疗组的客观缓解率（ORR）达到40.2%，显著高于对照组的12.1%。临床获益率也明显提高。

安全性方面，culmerciclib联合治疗的最常见不良事件是腹泻（87.1%）和中性粒细胞减少（80.4%）。大多数不良事件为轻度至中度，可通过剂量调整或支持性治疗管理。

对总体人群中研究者评估的无进展生存期进行的预设亚组分析

临床意义与未来展望

culmerciclib的成功研发标志着HR+/HER2-乳腺癌治疗进入了一个新阶段。通过同时靶向CDK2、4和6，这种多靶点抑制策略可能更有效地阻止肿瘤细胞增殖，克服现有CDK4/6抑制剂的耐药问题。研究人员指出，culmerciclib的独特特性（尤其是对CDK2的强效抑制）可能是其显著临床获益的基础。与主要抑制CDK4/6的现有药物相比，culmerciclib提供了更全面的细胞周期控制。

未来，随着更多针对不同耐药机制的新药问世，乳腺癌治疗将更加个体化和精准化，乳腺癌治疗正迎来个体化治疗的新纪元。

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02475-6

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