南京中医药大学曹鹏/杨洋最新Cell子刊

背根神经节（DRG）中的神经免疫交叉作用在化疗诱发的周围神经病变（CIPN）引起的神经性疼痛中起着关键作用。

2025年12月10日，南京中医药大学曹鹏、杨洋共同通讯在Cell Reports在线发表题为“Microglial macrophage-derived ds-HMGB1 in DRG orchestrates neuropathic pain through immune-neural signaling”的研究论文。本文发现促炎型二硫键异构体高迁移率族蛋白B1（ds-HMGB1）是奥沙利铂诱导神经病理性疼痛的核心介导因子，而背根神经节中的类小胶质细胞组织驻留巨噬细胞（M-TRMφs）是其主要储存库。机制上，蛋白质二硫化物异构酶A3（PDIA3）通过Cys23–Cys45键形成催化HMGB1氧化为ds-HMGB1，而由gasderminD（GSDMD）介导的细胞焦亡驱动ds-HMGB1释放。

释放的ds-HMGB1会作用于C2亚型感觉神经元上的Toll样受体4（TLR4）触发核因子κB（NF-κB）依赖性瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）的表达上调，进而加剧机械痛觉超敏。抑制PDIA3、GSDMD或ds-HMGB1的活性可缓解疼痛，且不会降低奥沙利铂的抗肿瘤疗效。奥沙利铂治疗患者的血清ds-HMGB1水平与疼痛程度具有相关性。在背根神经节氧化还原调控的巨噬细胞-神经元信号轴中，M-TRMφ来源的ds-HMGB1通过焦亡途径释放，并经由TLR4/TRPV1信号通路调控神经病理性疼痛的发生发展。ds-HMGB1有望成为CIPN治疗的潜在生物标志物与靶点。

神经病理性疼痛是一种由躯体感觉神经系统损伤或功能障碍引发的慢性疾病，包括化疗诱导的周围神经病变（CIPN）等类型。CIPN通常表现为感觉过敏、麻木及其他感觉异常，严重影响患者生活质量。由于其潜在病理生理机制复杂且尚未完全阐明，现有治疗手段往往仅能提供有限且短暂的缓解效果；尤其是阿片类镇痛药，虽有一定疗效，但存在显著不良反应。目前临床上亟待阐明可干预的作用机制，并开发针对神经病理性疼痛的、具有疾病修饰作用的非阿片类治疗靶点。

背根神经节（DRG）是聚集初级传入神经元胞体的外周感觉中继站，在神经病理性疼痛的发病机制中发挥核心作用，具有不完全且有孔的血神经屏障，使其对异种生物和氧化/炎症应激极为敏感，因此成为极具吸引力的治疗靶点。因此，铂类化疗药物奥沙利铂（结直肠癌一线治疗药物）常诱发CIPN，且药物会选择性蓄积于DRG 组织中，损伤感觉神经元并破坏感觉信号传导。临床上，奥沙利铂诱发的周围神经病变（OIPN）通常需要减少或停止化疗剂量，其神经毒性主要表现为外周神经毒性而非中枢性神经毒性。因此，OIPN成为DRG介导神经性疼痛的稳健且临床相关模型。

越来越多的证据表明，非神经元细胞，尤其是DRG巨噬细胞参与神经病理性疼痛的起始和维持。DRG提供了一个双向神经免疫生态位，神经元与免疫/胶质细胞相互交流。12神经损伤或炎症后，常驻和浸润免疫细胞释放促炎细胞因子和损伤相关分子模式（DAMPs），这些细胞使伤害感受器变得敏化，放大疼痛信号，并促进疼痛慢性化。然而，这些DAMPs的具体个体发生和损伤诱导表型及其在不同神经病理性疼痛状况中的因果作用仍未完全明确。研究人员已在DRG 中鉴定出类小胶质细胞组织驻留巨噬细胞（M-TRMφs），但这些细胞如何放大伤害感受信号目前尚未完全阐明。在受损神经组织释放的DAMPs中，高活动度群体1（HMGB1）发挥关键作用。关键是，高迁移率1盒（ds-HMGB1）的二硫键异构体是细胞因子活性形式，优先激活TLR4并驱动病理性疼痛状态。然而，DRG中ds-HMGB1的细胞来源及其生成和释放的氧化还原机制仍不充分。此外，化疗诱导神经病变期间巨噬细胞-神经元的相互作用仅被部分表征，限制了基于机制的CIPN治疗策略的发展。

图形摘要（摘自Cell Reports

线粒体功能障碍和离子通道失调被认为是CIPN发病机制的共同因素，但神经免疫相互作用如何驱动这种疾病仍不清楚。研究假设DRG内的免疫细胞是CIPN期间促伤害感受ds-HMGB1的主要来源。研究利用奥沙利铂诱导的神经病变模型，通过单细胞转录组学技术解析DRG内的神经-免疫互作机制。具体而言，本研究探讨了DRG免疫细胞群是否主动产生ds-HMGB1，以及巨噬细胞来源的HMGB1如何通过神经元表面的TLR4信号通路诱导感觉过敏。通过整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、靶向功能缺失性扰动实验及在体行为学检测，研究鉴定出一条由免疫细胞来源的ds-HMGB1介导的信号轴，该信号轴调控DRG介导的神经病理性疼痛。本研究结果明确了该巨噬细胞-神经元信号通路中的多个可干预靶点，为开发CIPN的机制导向性干预策略提供了新方向。

10.1016/j.celrep.2025.116671