华中科技大学李子福教授《自然·通讯》：智能纳米凝胶实现精准医疗，体积相变技术推动肿瘤治疗革新

近年来，纳米凝胶作为一种具有三维网络结构的水凝胶纳米颗粒，在生物医学领域备受关注。其独特的温度响应特性，例如基于聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）等材料的体积相变行为，为药物递送和疾病治疗提供了新思路。然而，如何精确调控纳米凝胶的体积相变特性，以满足不同临床场景的需求，例如在经导管动脉栓塞术（TAE）中平衡流动性与栓塞强度，或在肿瘤靶向给药（TTDD）中实现环境触发释药，仍是当前面临的核心挑战。

近日，华中科技大学李子福教授系统综述了具有体积相变特性的纳米凝胶及其在生物医学中的应用。该研究指出，纳米凝胶的三维网络结构由共价交联剂和大量氢键共同支撑，其体积相变行为可通过调节单体、共聚单体、交联剂、结构、氘代以及环境刺激等因素进行理性设计与精确控制。这一特性使其在TAE和TTDD等定制化医疗应用中展现出巨大潜力，尤其是在相变温度附近出现的物理化学性质最小值，有望为改进现有肿瘤治疗策略提供新途径。相关论文以“Nanogels with volume phase transition for biomedical applications”为题，发表在

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研究通过示意图系统阐释了纳米凝胶体积相变的调控策略。如图所示，通过改变单体、共聚单体、交联剂、结构、氘代和环境刺激等因素，可有效调控纳米凝胶体积相变的三个关键特征：相变温度的移动、相变过程的锐度以及相变范围的大小。这些调控均源于纳米凝胶内部氢键网络的变化，从而能够针对TAE和TTDD等不同应用需求进行定制化设计。

图1：针对TAE和TTDD定制化生物医学应用的纳米凝胶体积相变理性设计。 依赖于分子内氢键（虚线）的变化，可通过调节纳米凝胶的单体、共聚单体、交联剂、结构、氘代和环境刺激，对其体积相变行为的三个关键调控方面（移动、锐化和展宽）进行设计。图中参数按其在对个体体积相变调控中的重要性从上到下排列，其中主要参数展示在顶部。因此，纳米凝胶的体积相变可被理性设计以满足TAE和TTDD中不同的生物医学应用。 框图1：具有体积相变特性的纳米凝胶。 纳米凝胶是可变形的水凝胶纳米颗粒，由化学或物理交联的三维聚合物网络分散在水溶液中构成。其一个独特特征是刺激响应的体积相变，表现为溶胀和塌缩的过程。具有体积相变特性的典型纳米凝胶基于聚（N-异丙基丙烯酰胺）、聚（N-异丙基甲基丙烯酰胺）和聚（N-乙烯基己内酰胺）。此类体积相变行为可通过调节纳米凝胶的单体、共聚单体、交联剂、结构、氘代和环境刺激而发生移动、锐化和展宽，在经导管动脉栓塞术治疗、肿瘤靶向给药等生物医学应用中扮演重要角色。

在TAE应用方面，研究展示了一种基于PNIPAM与甲基丙烯酸丁酯共聚的温敏纳米凝胶（PIB）。该材料在体温附近发生快速溶胶-凝胶转变，兼具注射时的良好流动性和栓塞时的高机械强度，成功用于肝肿瘤的血管栓塞治疗，其效果优于传统的液态碘化油和固态栓塞材料。这表明，通过精确调控纳米凝胶的相变温度与转变速度，可实现高效、安全的血管栓塞。

图2：纳米凝胶体积相变的适当移动与锐度对于成功TAE治疗的重要性。 具有36.5°C体积相变温度及适当溶胶-凝胶转变速度的PIB-1-6150，在针对肝肿瘤的成功TAE治疗中，相较于Ivalon®和Lipiodol®，在永久性及外周栓塞方面展现出显著优势。

对于TTDD，纳米凝胶的相变行为同样关键。例如，通过引入pH响应性共聚单体，可设计出在正常血液pH值下亲水、在肿瘤微酸性环境中疏水的“智能”纳米凝胶。这种适应性疏水特性可实现药物在肿瘤部位的特异性释放。此外，近红外激光照射可触发包覆PNIPAM的金纳米棒等复合纳米凝胶发生相变，实现光热治疗与药物释放的协同。

图3：pH触发的纳米凝胶体积相变移动助力高效TTDD。 pH响应的疏水性自适应纳米凝胶在pH 7.4时体积相变温度约为37.5°C，呈亲水性以延长血液循环；在pH 6.5时体积相变温度约为36.1°C，呈疏水性以实现有效的肿瘤递送。

图4：近红外激光诱导纳米凝胶体积相变用于TTDD。 包覆PNIPAM的纳米复合材料在808 nm激光激活下，从亲水形态转变为疏水形态，发生收缩和药物释放，有助于实现有效的肿瘤靶向热化疗。

研究进一步揭示，在体积相变温度附近，纳米凝胶的多种物理化学性质会出现最小值，如回转半径与流体力学半径之比、体模量、杨氏模量以及其稳定乳液的界面张力。这些最小值特性可被巧妙利用。例如，较低的模量值可增强纳米凝胶的变形能力，有助于其穿透致密的肿瘤细胞外基质；而乳液界面张力的最小值则可提升其在血液循环中的稳定性，并在靶点被激活释放。

图5：合理利用纳米凝胶刚度以促进TTDD。 刚性PNIPMAM纳米凝胶在肝脏蓄积和抑制网状内皮系统清除方面的优势，与柔软纳米凝胶优异的肿瘤蓄积和渗透能力协同作用，共同优化抗肿瘤疗效。

图6：纳米凝胶在体积相变温度附近物理化学性质最小值在TAE和TTDD中的应用前景。 具体而言，纳米凝胶的最小 和体模量有助于在针对实体瘤的TAE治疗中实现充分栓塞。纳米凝胶的最小杨氏模量在克服肿瘤细胞外基质以实现有效TTDD及避免在正常组织中非特异性蓄积方面发挥重要作用。皮克林乳液的最小界面张力在优化TAE和TTDD方面也展现出巨大潜力。

尽管纳米凝胶体积相变技术已在TAE、TTDD乃至细胞行为调控等领域展现出广阔前景，但其临床转化仍面临诸多挑战。未来研究需致力于开发响应更多病理信号的新型纳米凝胶，借助先进技术原位表征其在生物环境中的复杂行为，并利用机器学习等手段加速具有优化性能纳米凝胶的设计。同时，材料的生物相容性、规模化生产的质量控制以及可降解性等问题也需在转化过程中逐一攻克。总体而言，对纳米凝胶体积相变行为的深入理解与精准调控，将为下一代个性化生物医学应用奠定坚实基础。