嗜酸性粒细胞如何“构筑”哮喘黏液栓？机制解析与靶向干预新视角

EOS不仅是炎症细胞，更是驱动病理性黏液障碍的关键因素。

重度哮喘是一种复杂的慢性气道炎症性疾病，其临床管理仍面临诸多严峻挑战。近年来，气道黏液高分泌及由此形成的黏液栓已被证实是驱动哮喘疾病进展的关键病理环节——不仅直接损害气道通气功能，还会增加患者对标准治疗的抵抗、哮喘急性发作风险、气道感染风险及哮喘相关住院率，最终加剧疾病预后恶化（包括更高的死亡风险）[1]。然而，这一具有重要临床意义的病理环节，在临床实践中常被忽视。

机制研究表明，在嗜酸性粒细胞（EOS）表型的重度哮喘（SEA）患者中，黏液的形成及其理化特性改变并非被动的病理结果，而是由活化的EOS主动驱动的核心病理过程[2]。本文将立足重度哮喘，基于现有循证医学证据，系统阐述EOS驱动黏液障碍的核心机制、自我维持的恶性循环形成路径，以及生物制剂通过靶向调控这一病理过程所带来的治疗范式转变。

黏液障碍：EOS作为关键驱动者

在SEA中，痰中EOS比例与黏液栓数量之间存在相关性。基于胸部CT量化，58%的哮喘患者存在黏液栓，这与气道EOS增多相关[3,4]。这些气道黏液呈现异常高黏度与高弹性特征，其形成与浸润的EOS及其独特的死亡方式——EOS胞外陷阱形成（EETosis）密切相关[2]。

EETosis作为EOS的核心效应功能，会释放富含DNA的胞外陷阱（EETs）。尽管中性粒细胞与EOS同为细胞外陷阱的主要产生细胞，但与中性粒细胞胞外陷阱（NETs）相比，EETs中保存完整的染色质结构使其扩展能力更低、稳定性更强，且能抵抗脱氧核糖核酸酶的降解[5-7]，这些聚集的EETs本身即构成高黏度黏液的结构骨架。

值得注意的是，EETosis过程还会伴随胞质内半乳糖凝集素-10的释放与细胞外结晶化，形成夏科-莱登晶体（CLCs）——这一结构被认为是嗜酸性炎症的经典标志[8]。更关键的是，当CLCs被巨噬细胞吞噬后，会被NLRP3炎症小体识别，进而在体外及体内均诱导促炎细胞因子IL-1β释放，直接放大局部气道炎症反应[9]。

除EETs与CLCs外，EOS来源的多种介质还直接参与黏液基质的病理性重塑。在SEA的嗜酸性气道炎症微环境中，EOS过氧化物酶与活性氧化剂协同作用，可交联黏蛋白聚合物中半胱氨酸残基的巯基，导致黏液凝胶硬化[10]；胞外分泌后，主要碱性蛋白会聚集形成纤维状淀粉样蛋白[11]，EOS阳离子蛋白也能形成稳定淀粉样结构并结合至细胞外膜促进细胞聚集[12]；同时，EOS富含的细胞骨架成分肌动蛋白可直接增加黏液黏度[13,14]，且由于EOS蛋白酶水平较低，肌动蛋白在细胞死亡后可留存于黏液中免遭蛋白水解[5]。此外，这些颗粒蛋白还能诱导血浆大分子渗出，进而形成纤维蛋白-纤维连接蛋白网络[15]。黏蛋白分泌增加与血管通透性增高的协同作用，不仅增强了黏液对蛋白酶依赖性降解的抵抗力，更显著提升了高粘弹性黏液栓的形成倾向[16]。

恶性循环建立：从急性炎症到慢性自身免疫

在SEA的2型炎症微环境中，IL-5作为选择性激活EOS的关键细胞因子，不仅促进EOS在骨髓中的分化成熟，还能增强其迁移、脱颗粒（释放细胞毒性颗粒蛋白）及活性氧产生等多种功能[17,18]。这些被大量募集并激活的EOS，通过EETosis释放多种促炎物质，进而启动了自我维持的恶性循环。

EETosis作为EOS的关键效应功能，会伴随细胞内蛋白质的非选择性释放，这些物质可作为自身抗原，诱发特异性自身抗体（如抗EOS过氧化物酶IgG）产生[19]。事实上，在SEA等复杂气道疾病中，已检测到针对多种细胞成分的自身抗体，且证实其与疾病临床严重程度密切相关。更重要的是，抗EOS过氧化物酶IgG本身即可诱导EETs形成，由此构建起自我强化的炎症正反馈环路[19]。

在此自身免疫性气道微环境中，2型与非2型炎症通路进一步相互交织，共同放大黏液异常形成的病理效应。一方面，2型炎症通路的关键细胞因子IL-13可直接调控黏蛋白基因表达并促进黏液过度分泌，且在SEA的自身免疫性气道微环境中，IL-13是主要的可检测细胞因子[20,21]；另一方面，非2型炎症通路中，EETosis释放的危险相关分子模式（如高迁移率族蛋白1）可作为危险传感器激活炎症小体通路，而CLCs同样具备激活炎症小体的能力，炎症小体的激活会导致IL-1β、IL-18等促炎细胞因子释放[9,22]，这些细胞因子可直接或间接调控黏液产生及黏蛋白类型，进一步加剧黏液障碍。

综上，在SEA的自身免疫性气道微环境中，自身抗体触发EETs生成，叠加CLCs的炎症放大效应，最终形成高黏弹性气道黏液栓，导致气流阻塞并加剧疾病进展[23]。而痰中游离EOS颗粒增多所提示的EOS脱颗粒频率增加，已被证实可预测气道自身免疫状态，这一现象进一步佐证了该恶性循环的存在[24]。

图1：气道内出现嗜酸性黏液障碍，为炎症的持续发展提供了自身放大作用的场所[2]

治疗范式转变：靶向EOS的生物制剂是黏液障碍的关键调节者

传统上，糖皮质激素虽对嗜酸性炎症有多层面作用，但长期全身应用副作用明显，且对已形成的顽固性黏液栓作用有限。靶向EOS的生物制剂，通过直接阻断黏液障碍的上游驱动源，成为干预这一病理环节的重要治疗策略。

以抗IL-5受体α（IL-5Rα）/IL-5单抗为代表的生物制剂，通过源头性减少EOS，从上游直接削减EETosis、CLCs形成以及毒性颗粒蛋白（如MBP、EPX、ECP）释放的细胞来源，这意味着，构成高粘度黏液核心骨架的EETs、作为炎症放大器和结构增强剂的CLCs，以及负责交联黏蛋白的颗粒蛋白的生成被大幅抑制[2]。

临床影像学研究为此提供了直接证据。两项分别针对抗IL-5Rα/IL-5单抗的研究[25,26]显示，此类治疗可减轻SEA患者的气道黏液栓负担，并伴随肺功能改善。

• BURAN研究是一项多中心、单臂、Ⅳ期研究，纳入18-70岁、经高剂量吸入性糖皮质激素/长效β2受体激动剂（ICS/LABA）控制不佳的SEA患者[25]。功能性呼吸成像（FRI）结果显示，使用抗IL-5Rα单抗治疗13周后，患者气道总黏液量显著降低，尤其在基线存在≥4个黏液栓的患者中减少更为明显（P=0.036）（图2）。该研究同时证实，黏液量的减少、气体陷闭的减轻与肺功能指标（如pre-BD FEV1和FVC）的提升呈显著正相关（均P<0.05）。

  
  

  图2：抗IL-5R单抗治疗后，基线至第13周的（A）总黏液量和（B）黏液栓评分（MPS）变化[25]

• 一项前瞻性观察研究纳入了47例接受抗IL-5单抗治疗12个月的SEA患者，治疗前后均行高分辨率CT扫描，并采用MPS量化黏液栓严重程度[26]。结果表明，基线MPS较高者，肺功能更差、急性发作更频繁；抗IL-5单抗12个月治疗后，MPS评分从基线的4（3–7）分降至1（0–2）分（P<0.0001），高MPS 评分患者占比从53.2%降至0，零MPS评分患者比例从10.7%升至19.3%（图3），提示其可有效减少黏液栓形成[26]。

  
  

  图3：抗IL-5单抗治疗前后MPS评分占比[26]

综合来看，靶向EOS的生物制剂通过瓦解黏液栓的结构与炎症基础，实现了从控制炎症到直接调节黏液病理的范式转变。上述临床证据表明，减轻黏液栓负担是其改善肺功能的重要途径，这为将黏液障碍作为核心治疗靶点提供了循证依据。

*以上研究结果来自不同研究，不能进行直接比较。

结语

在SEA中，EOS并非单纯的炎症浸润细胞，而是驱动病理性黏液障碍的关键因素，通过EETosis释放EETs、CLCs及多种颗粒蛋白，从物理结构和生化特性重塑黏液特性，同时放大气道炎症，形成慢性病理循环。以抗IL-5Rα/IL-5单抗为代表的生物制剂，通过源头调控EOS数量与功能，减少黏液障碍相关病理产物的生成，为减轻气道黏液栓负担、改善肺功能提供了循证支持，也为SEA的精准治疗拓展了新的方向。

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