Nature：癌症新靶点趋势分析

新靶点的发现，往往能催生出极具临床价值与市场潜力的抗癌药物品类。以PD-1/PD-L1通路为例，其first-in-class药物帕博利珠单抗于2014年获批上市，2024年该类药物全球总销售额已达550亿美元，占整个肿瘤市场规模的近五分之一。

12月17日，Nature Reviews Drug Discovery杂志发表文章，分析了目前在研的，以及自2011年以来获批的抗癌药物的靶点。数据显示，多数晚期肿瘤药物不具备新颖靶点，且潜在first-in-class药物的占比通常与研发阶段呈负相关。

注：1）first-in-class的定义：该靶点在肿瘤适应症中尚未（或过去未曾）有获批药物的分子；2）文中数据统计截至2025年4月。

▌first-in-class药物的商业价值

数据显示，2024年上市的first-in-class肿瘤药虽仅占全部上市肿瘤药的31%，却创造了41%的肿瘤领域营收，全球销售额达1190亿美元，凸显了针对新靶点药物所具有的突出商业回报潜力。

▌靶点新颖性随研发推进而递减

潜在first-in-class肿瘤药的占比在临床前阶段最高（57%）；进入临床阶段（I-III期）后，这一比例逐渐下降，I期和II期占比相近，分别为48%和49%，III期则显著降至34%，到预注册阶段进一步下滑至25%。这一趋势反映了新靶点相关的研发风险更高，相比已验证靶点的候选药物，新靶点的候选药物在II期和III期临床试验中的失败率更高。

图1. 肿瘤药物新靶点的趋势

▌不同modality的靶点新颖性特征

针对新靶点开发药物时，企业需选择最适配的药物modality。行业普遍认为，企业和投资者为降低研发与资金风险，倾向于采用两种策略：以成熟modality开发新颖靶点，或以新颖modality开发已验证靶点。

从已获批药物来看，不同modality中具有新颖靶点的药物占比差异较大（10%-70%），不过部分modality因获批药物数量较少，可能放大了这种差异。在两种最成熟的modality中，小分子药物和抗体疗法（不含抗体偶联药物ADC）的first-in-class分子占比分别为26%和32%。两个极端案例中，获批的基因修饰细胞疗法仅有10%具有新颖靶点，而获批的融合蛋白类药物这一比例高达70%。

从在研药物来看，不同modality的靶点创新性比例大约在40%至60%之间。仅ADC和基因修饰细胞疗法两种modality中，针对已验证靶点的候选药物占比高于新颖靶点。对于ADC药物而言，这一现象源于开发者常聚焦已验证靶点，因为在针对已知生物标志物的单抗基础上，通过优化载荷等其他组件开发ADC，是打造下一代重磅药物的成熟策略。

▌争夺first-in-class地位

针对不同新靶点的在研药物数量分布并不均匀。me-too现象甚至在该靶点的首款药物获批前就已出现。以CD137（又称4-1BB，一种表达于活化免疫细胞表面的共刺激分子）靶点为例，目前处于I-III期临床开发阶段的抗体类药物达42种，包括12种单抗和30种多抗。双抗的开发及靶点的新型组合（通常为1个已验证靶点+1个新颖靶点），能够实现双通路靶向的协同疗效。

图2. 主要modality的热门新肿瘤靶点

小分子药物中最热门的新靶点是CDK2（细胞周期蛋白依赖性激酶2），目前有17种候选药物处于临床管线中。这一趋势源于行业预期：CDK2抑制剂可靶向携带CCNE1扩增的实体瘤，同时解决CDK4/6抑制剂（已有3款重磅药物上市）治疗乳腺癌后出现的耐药问题。

一些新靶点尽管已有药物进入III期临床，且早期部分候选药物在后期试验中失败，但仍有大量I期候选药物在研。例如，针对先天免疫检查点蛋白CD47的I期候选药物达22种，其中超半数为新型双抗，其临床表现可能优于早期单抗药物。

与其他modality相比，针对新靶点开发的ADC数量要少得多，这反映了前文提到的策略，即针对已有单抗药物的靶点（如HER2）开发ADC。主要的例外是针对免疫检查点CD276（也称为B7-H3）的ADC开发，有12个候选药物，其中3个已进入III期试验。此前开发靶向CD276的单抗的努力均告失败，但该靶点在治疗小细胞肺癌等缺乏有效疗法的实体瘤患者群体方面的潜力，推动了这些ADC的开发。

▌小结

尽管first-in-class药物创造了超额营收，但开发同类第二、第三代药物仍具备巨大商业潜力。事实上，对于适应症人群广泛的疾病，市场完全能够容纳多款重磅药物。部分企业还通过创新方式挖掘已验证靶点的价值：要么采用全新modality，要么在保留原有modality的基础上优化临床疗效或安全性。

不过，有时first-in-class药物也可能在商业上失败，例如阿斯利康的EGFR抑制剂吉非替尼，其峰值销售额仅为4亿美元。随后，罗氏开发了第二代EGFR抑制剂厄洛替尼，峰值销售额超15亿美元。阿斯利康则以第三代EGFR抑制剂奥希替尼回应，该药全球年销售峰值已超过60亿美元。

此外，first-in-class药物的研发竞争也可能导致大规模投资失败。近期典型案例是TIGIT抑制剂的集体折戟：年初时仍有5款TIGIT抑制剂针对多种癌症适应症处于积极III期临床试验阶段，但目前均已宣告失败。考虑到肿瘤药临床开发的高昂成本，这些项目的研发投入可能高达数十亿美元。由此可见，研发资源过度集中于少数高优先级新颖靶点，会导致大量研发资金投入后收效甚微，而非推动更多高风险、高回报的创新研发方向。

参考资料：

Jack Cuthbertson et al. Trends in target novelty in oncology R&D. Nature Reviews Drug Discovery（2025）

https://www.nature.com/articles/d41573-025-00199-4

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