《Cell》为什么紧张就跑厕所？Kallyope团队揭示肠神经元调控胃肠功能与炎症机制

我们身体其实有个“第二大脑”由上亿个神经细胞组成的肠神经系统，能自己管消化、跟肠道细菌“聊天”，还能和真正的大脑“互相传话”。现在发现，它要是出了问题，不光会拉肚子，还可能跟焦虑、抑郁、帕金森病有关。

基于此，2025年12月16日，Kallyope公司Paul A. Muller研究团队在Cell杂志发表了“In vivo transcriptomic, functional, circuit-based,and translational analyses of enteric neurons”揭示了肠神经系统神经元的体内转录组学、功能学、环路基础及转化分析。

肠神经系统（Enteric Neurons, ENs）交织分布于胃肠道（GI tract）中，能够整合局部与外部信息，协调多种细胞类型的肠道功能。由于EN功能障碍是多种胃肠道疾病病理生理机制的基础，因此靶向特定的EN群体提供了一种多维度的治疗策略。尽管EN在关键生理过程中至关重要，但从转录组、神经环路和功能角度对其的研究仍显不足。为促进药物研发中的靶点识别与验证，作者利用一系列现代神经科学技术对EN进行了系统分析。通过单细胞核测序、化学遗传学、神经环路示踪和药理学方法，阐明了不同EN群体如何调控胃肠动力、分泌、摄食行为及炎症反应。随后评估了小鼠与人类EN亚群之间的保守程度。本研究不仅揭示了与疾病相关的EN细胞类型特异性和区域特异性功能，为今后在体内深入探索EN功能奠定了方法学基础。

图一 小鼠肠神经系统神经元的区域和层次特异性分化

近期单细胞和单核测序研究虽已初步揭示了小鼠和人类ENS的分子图谱，但仍受限于转基因模型依赖、测序技术偏差及难以区分肠壁层次等问题。为此，研究人员优化出一种适用于不同肠段、不同层次和物种的单核RNA测序方案，从小鼠多个胃肠道区域分离肌间神经丛（MP）和黏膜下神经丛（SMP）共鉴定出24种神经元类型，主要依据其表达的神经递质或神经肽（如Chat、Nos1、Vip、Nmu等）进行分类。

分析发现，这些神经元具有明显的区域和层次特异性：例如胃部富集Grp和Htr1f，可能参与调控胃酸分泌与摄食；十二指肠、回肠和结肠也各自拥有特征性基因表达。MP神经元更偏向调控胃肠运动，高表达阿片受体Oprm1/Oprk1；而SMP神经元则富集多种上皮信号受体（如Glp2r、Cysltr2），可能负责感知来自肠道上皮或免疫细胞的信号。特别的是，SMP中的Vip神经元几乎不与其他神经元形成连接，提示其功能可能偏向非神经传递，如调节局部血流或分泌。此外，肠神经元之间的主要通信方式是乙酰胆碱和一氧化氮信号，神经肽作用较弱。

总体而言，这项研究揭示了肠神经系统在结构与功能上的高度分区化：肌间神经元按区域分工精细，黏膜下神经元更关注上皮信号，部分Vip神经元甚至可能不参与传统神经环路。

图二 沿胃肠道投射定位肠神经系统神经元群体

研究人员利用AAV9-hSyn-DIOhM3Dq-mCherry病毒的细胞填充特性，清晰描绘了不同肠神经元群体在肠道中的投射模式。

他们发现，Chat、Penk、Tac1、Nos1、Vip和Calb2驱动的神经元广泛支配环形肌和纵行肌，具有典型的运动神经元特征；而Dbh、Gal、Sst、Calb1、Nmu和Glp1r驱动的神经元则主要在肠壁内局部连接，呈现中间神经元样投射，并得到环路分析和标志物表达的支持。多种神经元（尤其是Vip、Calb2、Dbh、Sst和Nos1）的胞体位于黏膜下层，并向黏膜甚至隐窝/绒毛发出纤维，提示它们可能调控分泌或感知肠腔内容物；其中Nmu神经元在小肠中的这种特征尤为突出。

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相比之下，Cck、Glp1r和Penk神经元几乎不显示黏膜下胞体定位。此外，Chat、Nos1、Cck、Glp1r和Nmu等神经元还能投射至腹腔-肠系膜上神经节，具备激活交感神经的潜力。在胃中，肌间神经投射与肠道相似，但黏膜下神经元极少，仅Vip、Calb2、Nos1、Chat和Tac1等类型显示出明显的黏膜或上皮支配。研究者还通过化学遗传学激活特定神经元，并用c-Fos信号验证其有效性，进而对连接不同胃肠区域（胃、十二指肠/空肠、回肠远端/结肠）的神经元群体开展了系统的功能表型分析，以明确它们在活体中的特异性作用。

图三 肠神经系统神经元沿胃肠道的促分泌作用

肠子里的神经不仅能控制蠕动，还能直接“指挥”肠道上皮分泌水分和黏液。研究发现，在结肠中，黏膜下神经丛（SMP）里的Vip神经元特别关键：激活它们会让粪便变稀、黏液增多、上皮更新加快，但不影响肠道菌群。这些效果主要靠SMP释放的VIP作用于上皮细胞上的VIPR1受体实现。

虽然肌间神经丛MP也参与调控，但在结肠里，激活SMP不会影响MP，反之亦然。不过，某些MP神经元（如Tac1、Penk）能通过释放信号分子间接调动SMP来促分泌。

在胃里，由于几乎没有SMP，Vip等神经元主要通过MP直接调控胃酸分泌。其中一类含Grp的Vip神经元能明显降低胃pH、升高胃泌素，而其他含Grp的神经元却没这作用，说明功能高度特化。

总之，肠神经系统通过两种方式影响分泌：一是靠MP调节动力，二是靠SMP直接“对话”上皮。而在下消化道，SMP是分泌调控的主力。

图四 肠神经元调控肠道炎症的新机制

已有研究表明ENs可参与炎症调控，但特异性激活这些神经元是否会影响易发炎的肠段尚不清楚。

为避免肠道运动或分泌变化带来的间接干扰，研究者采用腹腔注射脂多糖（LPS）建立全身性炎症模型。结果显示，激活那些直接或间接支配肠上皮的EN群体（如Vip、Calb2和Tac1）可显著上调肠道中促炎因子IL-6和抗炎因子IL-10的水平，而仅局限于外周神经节、不投射至肠壁的Dbh神经元则无此效应。

尽管有研究认为神经元可直接产生IL-6，但本研究的单核测序和原位杂交均未检测到EN中明显的IL-6表达，提示细胞因子更可能来源于免疫或其他非神经细胞。在无LPS刺激时，单独激活Vip神经元并不改变细胞因子水平；广泛抑制Vip神经元也未影响炎症反应。然而，使用TACR1激动剂（模拟SMP中Vip阳性神经元的激活）可特异性提升局部IL-10水平。考虑到TACR1和VIP受体也在免疫细胞上表达，药理干预可能带来非神经元介导的额外效应。在更贴近临床的DSS结肠炎恢复期模型中，激活Vip神经元同样显著提高中远端结肠的IL-6和IL-10水平，与LPS模型结果一致。

综上，特定肠神经元的激活可通过调控局部免疫微环境，双向调节肠道炎症反应。

图五 全文摘要图

总结

总之，本研究系统揭示了肠神经系统神经元的多样性、区域特异性及其在调控胃肠动力、分泌、饱腹感和炎症中的关键作用，并通过跨物种比较验证了其作为可靶向治疗节点的潜力，为未来胃肠道及相关疾病的精准干预奠定了基础。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.024

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