Nat Commun丨英矽智能AI设计“双效”PROTAC分子，精准打击致癌蛋白PKMYT1

传统抗癌药物面临选择性差、易耐药等挑战。近日，英矽智能（Insilico Medicine）在Nature Communications上发表了研究：

Discovery of a bifunctional PKMYT1-targeting PROTAC empowered by AI-generation

“合成致死”靶点PKMYT1：挖掘精准抗癌希望

在癌症分子靶向治疗领域，“合成致死”策略被视为精准打击肿瘤的代表。所谓“合成致死”，是指通过抑制某些关键分子，可以特异性地杀死带有特定基因变异的癌细胞，而对正常细胞影响极小。

PKMYT1正是这样一个极具潜力的“合成致死”靶点。作为一种丝/苏氨酸蛋白激酶，PKMYT1主导着细胞周期的调控过程。科学研究显示，在某些癌细胞内（如存在CCNE1扩增等基因变异时），如果将PKMYT1加以抑制，就能够有选择性地“清除”这些异常增殖的细胞，而对于无变异的正常细胞则影响有限。这种选择性极大提升了抗肿瘤治疗的安全性和有效性。

研究显示，PKMYT1在多种肿瘤（包括卵巢癌、乳腺癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌等）中均存在高表达，因此，其作为新一代抗癌药物靶点的应用前景十分广阔。然而，当前在研PKMYT1抑制剂的开发存在诸多挑战，包括：剂量限制性毒性、临床药效表现不足、肿瘤耐药突变等问题。因此，开发更高效、更安全、能够克服药物耐受的新型疗法，成为突破PKMYT1靶向治疗困境、造福特定肿瘤患者群体的关键所在。

AI赋能从零设计PROTAC：突破传统分子局限

针对上述蛋白靶点选择性低、易产生耐药等挑战，英矽智能（Insilico Medicine）团队在最新的研究中，依托自有的生成式化学平台Chemistry42，开创性地设计出靶向PKMYT1、具有同类最佳潜力的新型蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）D16-M1P2。该分子采用双重作用机制——一方面可诱导PKMYT1降解，另一方面直接抑制其激酶活性。这“双重”策略有望克服现有抑制剂选择性差、易耐药等缺陷，同时靶向PKMYT1的催化与非催化功能，展现出更持久、强效的疗效潜力。

PROTAC本身是一类新型双功能分子，通常由三个基本部分构成：能够结合目标蛋白 (POI) 的配体、募集 E3 泛素连接酶的配体、以及连接上述两者的连接子。PROTAC通过招募人体细胞内固有的蛋白质降解系统，实现对疾病发生发展关键蛋白的选择性、可控性降解。该机制不仅突破了小分子抑制剂“不可成药”靶点的开发瓶颈，也为应对临床上的获得性耐药等难题提供新思路。

值得一提的是，2025年2月，英矽智能已在药化领域权威期刊Journal Of Medicinal Chemistry详细发表了本项目第一阶段PKMYT1抑制剂系列的设计优化路径。而此次研究，则进一步将分子类型从小分子抑制剂升级为PROTAC，不仅提升了候选分子的选择性、安全性及疗效，也全面展示了AI工具如何贯穿抑制剂设计到连接体优化的PROTAC分子开发全流程，为AI驱动药物创新提供了全新范式。

双重作用机制：实现高效、持久疗效

该研究首先设计了新型PKMYT1抑制剂。研究团队利用Chemistry42平台，以两种已知激酶抑制剂的药效团为出发点，生成了超过2000个候选新分子。经过“新颖性-结合性-成药性”等多轮筛选，最终筛选出最具潜力的候选分子，并成功合成了1号化合物。在此基础上，团队通过基于结构的药物设计和进一步合成测试，对1号化合物进行了优化，旨在提升其生物活性和药代动力学特性，并最终获得4号化合物。该优化后的抑制剂不仅具备优异的激酶选择性，同时拥有理想的连接位点。

获得优化抑制剂之后，研究人员构建了PKMYT1–PROTAC–CRBN三元复合体的三维虚拟模型， 用于确定最优的连接体参数。以此为基础，团队再次利用Chemistry42平台，开发出用于将4号化合物与E3连接酶结合的新型连接体，并合成了苗头分子D1。经过进一步对溶解性、代谢等多项指标的优化，最终获得了先导PROTAC分子D16-M1P2。

D16-M1P2在临床前研究中表现出良好效果：在测试的403种激酶中仅抑制了4种，因而在异种移植瘤模型中显示出显著的抗肿瘤活性，并且在多种临床前动物模型中展现了良好的口服生物利用度。与传统的PKMYT1抑制剂相比，D16-M1P2通过泛素-蛋白酶体系统，促使PKMYT1被完全降解，从而诱导出更持久和持续的作用，在药物去除后，其活性可至少维持24小时。此外，D16-M1P2还具有双重作用机制：它以降解PKMYT1为主，但在较高浓度时也可直接抑制残余激酶活性，从而实现对通路的全面抑制。

展望：AI与前沿药物的融合创新

目前，D16-M1P2已推进至提名临床候选化合物前的验证阶段。英矽智能创始人兼联席首席执行官Alex Zhavoronkov博士表示：“这项成果展示了我们利用AI平台展开的创新分子类型的开发尝试，突破了成熟的小分子设计，迈向了蛋白降解靶向嵌合体等下一代疗法的探索。通过生成新型靶向’弹头’及最优连接体，AI在针对挑战性靶点开发高特异性、多功能分子中发挥了巨大价值。”

英矽智能的此项成果不仅为PKMYT1靶向治疗提供了创新的解决方案，更进一步验证了AI驱动的药物研发模式的效率和优势。相较于传统药物研发平均耗时2.5-4年，英矽智能的自研项目从立项到提名临床前候选药物的平均耗时仅为12-18个月，同时大幅减少了需要合成和测试的分子数量。这项研究为AI在攻克挑战性靶点和开发下一代创新疗法提供了又一个重要参考，展示了AI驱动新药研发的广阔前景和实际应用价值。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-65796-8

制版人： 十一

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