ISQP2025 | 袁守军教授：一带一线模型法在抗癌药相互作用研究中的应用与案例解析

编者按：随着药物联合治疗在肿瘤等复杂疾病中的地位日益提升，如何科学、定量地评价药物之间的相互作用（尤其是药效层面）成为当前药理学与临床研究的关键课题。在2025年第11届定量药理学与新药评价会议（ISQP）上，军事医学研究院二所原研究员、现北京多元同泽新药研究中心有限公司 CEO袁守军教授在主题报告中，系统阐述了一种创新的“一带一线模型法”（Belt & Line Modeling Approach），及其在抗癌药等药物相互作用定量评价中的应用价值与实践案例。

药物相互作用概述

药物研发虽常以单靶点策略为主，但临床治疗中联合用药已成为主流，尤其在难治性疾病、多靶点干预、多病共存等复杂治疗场景下。药物相互作用（DDI）可能引发严重不良反应或影响疗效，因此其科学评估至关重要。目前，国内外相关指导原则（如《药物相互作用研究技术指导原则（试行）》）主要关注药代动力学（PK）层面的相互作用，涉及Cmax、AUC等指标，但对药效动力学（PD）层面的相互作用评价方法尚未提供明确指导。

药物相互作用可分为四个层面：一是药学（理化性质）相互影响；二是对机体代谢处置能力的相互影响；三是单药效应之间的相互影响，如：药效相同、相似、无关、拮抗等；四是给药顺序的相互影响（序贯）。在药效层面相互作用的影响实际上是上述多个方面作用的综合结果，最终在药效上表现为协同、相加和拮抗。关于协同、相加和拮抗的通常描述，就是1+1>2为协同、1+1=2为相加、1+1<2为拮抗。这种描述只是在定性上易于理解，实际上缺乏真正认知方面的考量。在上述描述中“1+1”实际上是实际药效值，“2”是预期相加药效值。对于药物相互作用最终结果的判断，是实际药效值与预期相加值的比较。因此，计算多药合用的预期相加药效值，才是解决问题的关键。但在长期的实践中，关于药效预期相加值的计算，一直缺乏严谨的数学方法，导致评价结论往往不明确或链条不完整。

因此，建立一种能够直接定量计算药效层面相互作用的评价方法，成为当前药物研发与临床评价的迫切需求。

药效相加数学规律与一带一线模型的推导

袁守军教授团队在研究中原创发现，两药合用的预期相加效应值并非单一固定值，而是一个可计算的数值范围，具体规律可归纳为以下几点：

首先，两药合用的预期相加效应值可分解为：在一个药物药效水平的基础上，另一药物按照自身的量效曲线递增至其剂量所对应的效应值。该过程来自于两药各自的量效关系方程进行演绎推导。

其次，当两药在特定剂量（如Am和Bn）合用时，预期相加效应值是一个连续的范围，其边界值分别为Y（Am+Bn）和Y（Bn+Am），构成一个闭区间数集，在数学上属于多值函数。在“剂量-效应”二维图中，该关系呈现为一条“量效曲带”，这样与实际的量效曲线，构成一带一线的图像，故称为“一带一线”。可以定量计算多种联合用药指标，如：基于剂量的合用指数CI，基于效应的合用指数CI，协同的剂量范围、相加的剂量范围、拮抗的剂量范围等。

基于上述规律，研究团队提出“一带一线法”（Belt & Line），将协同、相加、拮抗的定义进一步完善：协同指实际药效大于预期相加效应范围；相加指实际药效等于预期相加效应范围；拮抗指实际药效小于预期相加效应范围。

该方法不仅适用于两药联用，还可扩展至三药及以上联合用药的相互作用定量计算。例如，两药合用涉及2条曲线，三药合用涉及12条曲线，四药合用涉及120条曲线，五药合用涉及1680条曲线，六药合用涉及30240条曲线，七药合用涉及665280条曲线，呈现指数级增长趋势。尽管如此，通过模型计算仍能实现对多药大复方的定量评价。

相关研究成果已发表于《Food Science and Human Wellness》（2019）、《中国药理学与毒理学杂志》（2016）和《多药合用药效相加的数学规律及协同拮抗的定量计算方法》（江苏凤凰科学技术出版社，2016），并获得中国、美国、欧洲、日本等多国专利授权，以及国际PCT专利保护。

实际案例：SM-1与替莫唑胺联用治疗脑胶质瘤

为验证一带一线模型的实际应用价值，研究团队以SM-1（富马酸奥比特嗪）与替莫唑胺（TMZ）联用治疗脑胶质瘤为例，开展体外与体内实验。

SM-1是一种通过血脑屏障（BBB）作用于Procaspase-3至caspase-3通路的药物，已获临床批文；替莫唑胺为烷化剂，同为BBB透过药物，是脑胶质瘤治疗的一线用药。研究旨在评估两药联用是否具有协同增效、减轻毒性的作用。

体外实验采用U251脑胶质瘤细胞，通过MTT法和拉丁方设计，分别建立SM-1和替莫唑胺的单药量效曲线及其函数方程。结果显示，在多种合用固定比例下，两药合用的实际效应曲线位于预期相加量效曲带之上，表现出协同增效的作用特征。

体内实验采用SD大鼠C6原位脑胶质瘤模型，设置模型对照组、SM-1单用系列剂量组、替莫唑胺单用系列剂量组以及两药联合系列剂量组，每日灌胃给药一次，连续10次。通过拟合单药量效函数（SM-1: Y= -59.6494×exp(-x/79.78747) + 98.92391；替莫唑胺: Y= -59.65206×exp(-x/6.07333) + 99.88924），构建两药合用的预期相加量效曲带。结果表明，各联合剂量组的实际肿瘤抑制效应均高于曲带上限，再次证实协同作用。

在伴随毒性评估方面，通过体重增长值作为指标，拟合两药单用时的量效曲线（SM-1: y=3.5+0.145x；替莫唑胺为分段函数），并构建合用的预期相加曲带。结果显示，各联合剂量组的实际体重增长值均位于曲带范围内，表现为相加作用，提示SM-1可对抗替莫唑胺引起的体重降低。

本案例表明，一带一线模型法能够直接从药效层面实现相互作用的定量评价，避免依赖药代动力学推断带来的不确定性，有助于提升靶向药物的临床价值与市场前景，获得了临床批文。

一带一线模型的多方面用途

一带一线数学模型在药物研发与评价中具有广泛的应用前景：

一是完善药物相互作用指导原则，为药效层面DDI评价提供定量依据；二是纠正当前药物评价中认为“合同药效大于单药药效就是增效”错误理念与和目前常用多项公式的逻辑错误，文章发表在《中国药物警戒》（2021）；三是扩展至三药及以上联合用药的定量计算，支持多药复方评价；四是用于序贯给药方案的疗效定量评价；五是辅助药物最优组方的筛选与优化；六是探索新药作用机制与潜在靶点；七是支持多因素相互作用分析及中药组方科学评价。

目前，使用一带一线模型法已助力多项联合用药方案获得CDE临床批文，军特药审评管理部门已要求复方药物研究中需计算各组合的预期相加作用值，并与实际效应比较以判断是否增效。一带一线模型为此类评价提供了严谨的数学工具与逻辑基础，其底层逻辑与普通算术加法不同，强调基于各药量效关系方程的逻辑推导，更符合药效学的真实场景。

总结

一带一线模型法是基于药物合用预期相加规律的发现、推导出的一种创新且实用的数学模型，为药物联合应用的定量评价提供了可靠的数学手段，适用于多药联用场景。通过严格的数学推导与实验验证，该方法不仅明确了协同、相加、拮抗的定量判断标准，还拓展至多药复方、序贯给药等复杂场景，为药物研发、临床方案优化与监管评价提供了科学工具，具有重要的理论价值与应用前景。

专家简介

袁守军

（前）军事医学研究院辐射医学研究所 博士，研究员，博士生导师，肿瘤药理与药物毒理课题组PI；（现）北京多元同泽新药研究中心有限公司 CEO。

研究方向：定量药理学/肿瘤药理/新药评价/食品功效评价。关注：联合用药及复方药物相互作用的定量计算、各类肿瘤模型构建、抗癌药药效学研究、新药评价理论和关键技术。

原创发现：多药合用药效相加的数学规律，推导建立了“一带一线数学模型”，用于药效层面药物相互作用和复方药物协同/相加/拮抗的定量计算。

主要学术兼职：中国定量药理学会常委（原数学药理学会）全军肿瘤专业委员会委员；中国应用药理学会委员；北京应用药理专业委员会委员。

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