生物制药中的甲醛残留含量分析检测

甲醛是一种有强烈刺激性的致癌物质，可作为亲电试剂，与多种带负电荷的生物大分子发生反应，形成可逆的加合物或不可逆的交联物，如dna、rna和多糖。同时醛基具有的还原作用，与蛋白质及核酸的羟基、巯基作用，导致蛋白及核酸发生变性，从而使病毒失去致病能力同时保留其抗原活性，因此被作为灭活剂广泛应用于疫苗生产过程中。

但甲醛是公认的致癌、致畸和基因毒性物质，对机体具有较高的毒性。残留的甲醛如随疫苗注入机体后，会对机体产生一系列刺激性反应，因此需对疫苗中甲醛残留量进行严格控制。实验室常用以下几种分析方法：分光光度-乙酰丙酮法、分光光度-品红亚硫酸法、液相色谱2,4-二硝基苯肼柱前衍生化、液质联用2,4-二硝基苯肼柱前衍生化对甲醛含量进行检测。

分光光度-乙酰丙酮法是甲醛测定的传统方法，其基于分光光度法进行甲醛测定，仪器价格低，普及程度高，是实验室甲醛测定的最常用的检验方法。利用甲醛在醋酸-醋酸铵缓冲溶液中，与乙酰丙酮反应生成黄色化合物3，5-二乙酰基-1,4-二氢吡啶，该化合物在410nm波长处有最大吸光度值，通过比色定量可计算疫苗中甲醛残留量。

分光光度-品红亚硫酸法则是通过亚硫酸离子与副品红生成无色的希夫试剂，再与醛作用生成紫色络合物，加硫酸后生成蓝色化合物，是甲醛的特有反应，通过在570nm波长处比色测定甲醛含量。

液相色谱2，4-二硝基苯肼柱前衍生化，液质联用2,4-二硝基苯肼柱前衍生化通过甲醛和2,4-二硝基苯肼生成2,4-二硝基苯腙对甲醛进行定量检测，微源检测实验室利用该方法对残留甲醛进行检测，该方法分离效率高，选择性好，灵敏度高，不易受样品基质和颜色影响等优点。

除生物制药灭活等工序，含醇、含醚辅料以及含上述辅料的蛋白制剂等，在氧化/高温/长期储存中，都有可能导致甲醛含量水平上升。因此需要对过程中的纯度、浓度、微生物限度等方面作了严格规定，才能确保其安全性和有效性，在稳定性研究或安全性评估中进行检测和限度控制。

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