Cell子刊：张洪杰院士团队利用水凝胶递送纳米酶，协同促进铁死亡，预防乳腺癌术后转移及复发

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

三阴性乳腺癌（TNBC）由于缺乏明确的治疗靶点以及肿瘤的高度侵袭性，术后容易复发和转移，导致患者预后不良。目前，手术切除联合术后化疗仍是 TNBC 的主要治疗手段。然而，固有的化疗耐药性仍导致术后复发和转移率较高，迫切需要新的有效治疗策略。基于纳米酶的疗法已成为一种有前景的肿瘤治疗策略，但其在 TNBC 术后辅助治疗中的应用仍有待探索。

2025 年 12 月 日，中国科学院长春应用化学研究所张洪杰院士、王樱蕙研究员，联合吉林大学第一医院、中国科学技术大学及清华大学的研究人员，在 Cell 子刊Cell Biomaterials上发表了题为：Single-site nanozyme-loaded hydrogel: Synergizing amplified ferroptosis for postoperative metastasis and recurrence prevention 的研究论文。

该研究将铁基单位点纳米酶（MFCA）与响应性水凝胶递送系统相结合（MFCA + Hyd），以应对三阴性乳腺癌（TNBC）治疗中的两大关键挑战：消除术后残留的肿瘤卫星病灶、抑制 TNBC 的术后转移。这种水凝胶复合材料可以直接注入手术腔，实现 MFCA 的持续释放，通过多种途径诱导三阴性乳腺癌（TNBC）细胞发生铁死亡，增强免疫原性，并通过与免疫疗法相结合，对 TNBC 术后复发和转移发挥有效的抑制作用。从而为三阴性乳腺癌（TNBC）提供了一种直接、高效、安全的术后辅助治疗手段，以改善三阴性乳腺癌患者的预后。

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最具侵袭性的亚型，其复发率和死亡率极高。由于雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER2）均无表达，TNBC 缺乏精准的治疗靶点。手术切除和术后化疗是 TNBC 的主要治疗方法。然而，残留的转移卫星病灶、耐药性、TNBC 细胞对化疗的不敏感性以及异质性是其高复发和转移率的主要原因。

近来，由于 TNBC 中肿瘤浸润淋巴细胞的浸润密度较高，术后免疫治疗，例如免疫检查点阻断（ICB）疗法，在 TNBC 治疗中展现出良好的潜力。然而，免疫检查点抑制剂对 TNBC 的耐药性以及免疫反应低下导致治疗效果有限。因此，增强抗肿瘤免疫以提供有效的 TNBC 治疗方法是十分必要的。

近来，以铁（Fe）蓄积和脂质过氧化（LPO）为特征的铁死亡（Ferroptosis）在免疫治疗中展现出巨大潜力，因其能放大 T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应。重要的是，三阴性乳腺癌（TNBC）的 LAR 亚型具有 GPX4 表达上调的特征，使其对铁死亡敏感。此外，耐药的 TNBC 细胞对 GPX4 抑制敏感，这使得铁死亡成为克服 TNBC 耐药性、抑制复发和转移的有潜力的手段。

在这项最新研究中，研究团队将基于铁基单位点纳米酶的铁死亡诱导剂装载至透明质酸基活性氧响应的水凝胶中。该策略可触发铁死亡并增强免疫反应，以消除三阴性乳腺癌（TNBC）的卫星病灶并预防其复发/转移。

具体来说，通过 Fe³⁺ 与偶氮苯-4,4′-二羧酸（AZO）合成了铁基单位点纳米酶（FNZ），其因具有高原子利用率而展现出类过氧化物酶（POD）活性、可有效消耗还原型谷胱甘肽（GSH）并下调 GPX4 活性。进一步将作为 cGAS-STING 通路激活剂的 Mn²⁺ 负载于FNZ（简称为 MNZ），可促进干扰素-β 分泌，以下调 DHODH 表达，从而协同促进铁死亡并增强抗肿瘤免疫。

接下来，研究团队将胆固醇氧化酶（COD）、氟伐他汀（Flu）和阿伐麦布（Ava）共同封装于 MNZ 中，形成铁基单位点纳米酶复合物（MFCA）。该复合物可催化游离胆固醇产生过氧化氢，进一步提升活性氧生成效率，并通过甲羟戊酸（MVA）通路阻断 GPX4 生物合成。值得注意的是，MVA 通路抑制同时下调胆固醇合成，而负载的 Ava 能阻断游离胆固醇向胆固醇酯的转化。作为促进增殖和侵袭的关键因素，胆固醇与胆固醇酯的协同下调可显著抑制 TNBC 的转移和侵袭。

最后，研究团队建立了原位乳腺癌术后切除模型，将高效铁死亡诱导剂负载水凝胶（MFCA+Hyd）注射至肿瘤部位。水凝胶在肿瘤微环境中逐渐降解，铁死亡诱导剂 MFCA 在肿瘤部位富集，有效清除残余卫星病灶，显著抑制肿瘤局部复发和转移。

总的来说，该研究开发的可降解单位点纳米酶负载水凝胶，能够有效抑制三阴性乳腺癌（TNBC）术后转移和全身性复发，可作为一种直接、高效、安全的术后辅助治疗手段，该策略为改善 TNBC 预后提供了潜在方案。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00273-9