Mol Psychiatry：戒掉阿片的新希望！科学家揭示脑CB2受体抑制多巴胺释放机制

2025年12月11日，美国国家药物滥用研究所Zheng-Xiong Xi在Molecular Psychiatry发表：Brain CB2 receptor: a new target in medication development for treating opioid use disorder in rodents，揭示了治疗阿片类物质使用障碍药物研发的新靶点。

阿片类物质使用障碍仍是严峻的公共卫生挑战，亟需更安全有效的疗法。本研究发现，一种新型高选择性CB2受体激动剂MRI-2594能显著减少大鼠的海洛因自身给药，并抑制觅药行为复燃且本身几乎无精神活性、不引起镇静，也不干扰阿片类药物的镇痛效果。局部将MRI-2594注入腹侧被盖区（VTA）或伏隔核（NAc）同样有效；全身给药则可降低NAc中的多巴胺释放。在DAT-Cre小鼠中，MRI-2594还能减弱光遗传激活VTA多巴胺神经元所驱动的奖赏行为，而该作用可被CB2拮抗剂完全阻断。作者构建了新型CB2-KO-eGFP小鼠，发现CB2受体特异性表达于VTA的多巴胺神经元。更重要的是，MRI-2594能减少野生型小鼠的海洛因摄取，但在CB2敲除小鼠中完全无效。脑内CB2受体介导了MRI-2594的抗成瘾作用，凸显其作为治疗阿片使用障碍新靶点的巨大潜力。

图一 MRI-2594对大鼠海洛因自身给药及海洛因觅药行为复燃的影响

为评估MRI-2594在治疗阿片类物质使用障碍方面的潜力，作者首先评估了其对大鼠海洛因自身给药行为的影响。全身给予MRI-2594显著减少了海洛因的摄入次数和高剂量下的主动杠杆按压次数，但对非主动杠杆按压无影响。30mg/kg剂量显著减少了海洛因摄入，而10和30mg/kg剂量均显著减少了主动杠杆按压。非主动杠杆按压未发生改变。此外，MRI-2594在高剂量下显著减弱了海洛因诱导的觅药行为复燃。分析显示，10和30mg/kg剂量均显著降低了主动杠杆反应。复燃期间的非主动反应未受影响。

图二 CB2受体激活抑制海洛因摄取并减少多巴胺释放

先前研究发现，CB2受体在中脑边缘多巴胺系统中表达并调控可卡因相关行为。为验证其是否也介导MRI-2594对海洛因的作用，作者测试了经鼻和脑内给药的效果。

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结果：

经鼻给予MRI-2594虽有减少海洛因摄入的趋势；而直接给予到VTA后，海洛因摄入均显著降低。为进一步探究机制，作者用光纤记录检测NAc多巴胺释放：MRI-2594降低了多巴胺释放，而可卡因则显著升高多巴胺水平。这些结果表明，激活VTA和NAc中的CB2受体可抑制海洛因摄取，其作用可能通过减少多巴胺释放实现。

图三 CB2激活抑制多巴胺介导的奖赏行为

作者在DAT-Cre小鼠中测试了MRI-2594对光遗传激活VTA多巴胺神经元所驱动的“脑奖赏”行为的影响。

结果：

全身给予MRI-2594能剂量依赖性地抑制小鼠为获得光刺激而按压杠杆的行为，且这种抑制作用可被CB2受体拮抗剂MRI-2687完全逆转。统计分析表明，MRI-2594在多个刺激频率下（25-100 Hz）均显著降低奖赏反应，而单独使用拮抗剂则无影响。这些结果说明，激活CB2受体可以有效减弱多巴胺介导的奖赏行为。

图四 MRI-2594抑制海洛因摄取依赖CB2受体

最后，作者利用CB2-KO-eGFP小鼠验证MRI-2594的作用是否依赖CB2受体。

结果：

野生型和CB2敲除小鼠在海洛因自我给药行为上无差异，说明基因缺失本身不影响成瘾行为。但在给予MRI-2594后，仅野生型小鼠的海洛因摄入和主动按压显著减少，CB2敲除小鼠则无反应；两组的非主动按压均不受影响，表明作用具有特异性。该结果证实：MRI-2594通过激活CB2受体减少海洛因寻求行为。

本研究揭示了脑内CB2受体，特别是中脑边缘多巴胺系统中的CB2受体在调控阿片类药物摄取和奖赏行为中的关键作用。选择性CB2激动剂MRI-2594可通过抑制多巴胺释放和减弱奖赏效应，有效减少海洛因寻求行为且该作用完全依赖于CB2受体。由于CB2受体激活不产生精神活性副作用，这一发现为开发安全、非成瘾性的阿片使用障碍治疗新策略提供了重要的理论依据和潜在靶点。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03377-3

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