北理工高宁、郑小燕/清华李广涛 Angew VIP：极简液液相分离系统的模块化设计

通过液-液相分离（Liquid-Liquid Phase separation, LLPS）形成的凝聚体液滴被广泛认为是生命起源的方式之一。在这方面，寻找能够发生LLPS的小分子化合物是该领域的核心挑战。

2025年12月12日，北京理工大学化学与化工学院高宁教授、郑小燕教授和清华大学化学系李广涛教授合作，以“Minimalist Molecules Drive Liquid-Liquid Phase Separation to Modularly Assemble Functional Coacervate Protocells”为题在Angew. Chem. Int. Ed.上发表研究论文，报道了一类新型LLPS分子（图1），并被选为VIP论文。论文的第一作者是北京理工大学访问学者、清华大学博士后张晓坤博士，通讯作者是高宁教授、郑小燕教授和李广涛教授。

在前期的工作中，发现了一类具有“疏水头基-亲水链段-疏水头基”结构的对称性分子，能够发生典型的LLPS现象（Angew. Chem. Int. Ed.2025，64，e202422601）。从分子设计的角度，分子对称性并不会影响LLPS行为。因此，在本工作中，作者进一步优化分子结构，设计了一类更简洁的“疏水头基-亲水链段”相分离分子（分子量介于 211–215 Da）。这类超低分子量的LLPS分子具有极简的分子结构，大幅降低了分子的自由度，使得精确解析LLPS 的分子相互作用成为可能，为探索基于LLPS的生命起源提供了分子基础。

图1. 极简液-液相分离（LLPS）分子的结构及其在水溶液中的分相行为。

该研究以极简的NapNO分子为代表，通过设计一系列结构相似的分子，结合全原子模拟，从实验和理论两方面系统解析了驱动LLPS的关键分子作用力（图2）。结果表明，疏水相互作用、π–π 相互作用和氢键是LLPS的分子驱动力。当NapNO分子间相互作用与溶剂化作用达到微妙平衡时才会发生 LLPS，分子间相互作用显著大于溶剂化作用时导致沉淀，反之会使分子在水中溶解。

图2. 极简分子的LLPS行为与分子模拟。

基于此类分子框架，通过模块化引入不同的功能基团，可构建功能导向型液-液相分离系统（图3）。例如，使用四苯乙烯基团（TPE）替代萘基，可以得到自发光的凝聚体液滴；引入二茂铁基团或偶氮苯基团，在保证分子LLPS特性基础上，赋予了体系氧化还原响应特性与光响应特性。这种模块化的设计灵活性高、拓展性强，为液-液相分离相关研究提供了强大的分子工具包。

图3. LLPS分子体系的模块化设计。

凝聚体液滴最重要的特性之一是选择性富集客体分子。在这方面，本文中报道的小分子凝聚体液滴可以有效地富集疏水染料、小分子、蛋白质、合成高分子以及纳米颗粒等，表现出显著的疏水选择性和芳香选择性。小分子凝聚体液滴强大的富集能力和疏水微环境可使其作为高效微反应器，促进与生命起源相关的系列反应（图4）。例如，小分子凝聚体液滴能够显著加速氨基酸参与的 C-N 偶联反应；增强手性纳米酶的催化效率并保持其立体选择性。同时，凝聚体液滴还能够富集互补DNA链并促进其杂交与能量转移，实现显著的能量共振转移（FRET）信号放大。这些结果表明小分子凝聚体液滴不仅具备富集和加速反应的能力，还可以支持多种生命相关过程，是模拟生命起源过程与构筑仿生反应器的理想平台。

图4.NapNO凝聚体液滴作为微反应器加速化学反应

综上，本研究建立了一个普适性强、化学结构极简的LLPS平台，可用于构建任务导向型凝聚体系统。该平台不仅为揭示LLPS分子驱动力提供了新视角，还推动了凝聚体在生命起源研究与人工细胞应用领域的发展。

此研究得到了国家自然科学基金委的经费支持。

北京理工大学高宁课题组网页：https://www.x-mol.com/groups/gaoning

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202519342

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