Cardiovasc Res丨发现逆转血管老化的关键“开关”

近日，河南省人民医院医学遗传研究所郭正隆、廖世秀团队与郑州大学基础医学院郝冰涛团队 、天津中医药大学第一附属医院樊官伟团队 合作，在心血管领域期刊Cardiovascular Research发表了题为：The Ets2 super-enhancer modulates endothelial-mesenchymal transition during cardiac ageing的研究成果，揭示Ets2超级增强子通过调控内皮-间质转化（ EndoMT ）影响心脏衰老的新机制，为防治年龄相关性心血管疾病提供了新的靶点。

心脏衰老表现为纤维化增加、功能减退，其中血管内皮细胞的功能紊乱是关键环节。内皮 - 间质转化（ EndoMT ）是指血管内皮细胞失去原有特征，获得间质细胞特性的生物学过程。该过程促进纤维化，加速心脏衰老，但具体调控机制一直不明确。研究团队发现，随着年龄增长，心脏中转录因子 Ets2 的表达显著下降。通过构建 Ets2 超级增强子缺陷小鼠，证实 Ets2 表达降低与心脏纤维化、功能减退等衰老表现密切相关 。

研究团队运用单细胞核 RNA 测序技术，精准分析了心脏中各种细胞类型的基因表达特征。结果显示， Ets2 主要在内皮细胞中表达 ，且其表达量随年龄增长而下降最为明显。进一步研究发现， Ets2 缺失会导致内皮细胞发生 EndoMT ，表现为内皮标志物（如 TIE1 ）下调，间质标志物（如 α-SMA ）上调， 促进血管纤维化和心脏功能恶化 。

研究团队通过 Cut&Tag 技术、双荧光素酶报告基因实验等手段，深入解析了 Ets2 的作用机制。发现 Ets2 直接结合并激活 TIE1 基因的启动子区域 ，维持内皮细胞特性。同时， Ets2 缺失会激活细胞衰老相关分泌表型（ SASP ）， 促进 SERPINE1 等促纤维化因子的表达 ，形成 EndoMT 与细胞衰老相互促进的恶性循环，加速心脏衰老。

本研究不仅揭示了心脏衰老的新机制，更重要的是提出了潜在的治疗策略。研究人员在人心脐静脉内皮细胞中的实验证明， 过表达 ETS2 可有效抑制 EndoMT ，这为未来开发针对年龄相关性心血管疾病的治疗方法提供了新方向。

此外，该研究还发现 Ets2 超级增强子区域存在与人类血管疾病相关的遗传变异位点， 这些变异可能作为心血管风险的预测指标 ，有助于实现个性化预防。

本研究明确了 Ets2 在心脏血管衰老中的核心保护作用，揭示了超级增强子 -Ets2-TIE1 轴在维持内皮稳态中的重要功能。这不仅深化了对心脏衰老机制的理解，也为未来开发延缓心血管衰老的干预策略提供了理论依据和潜在靶点。

河南省人民医院医学遗传研究所 、 郑州大学基础医学院 、天津中医药大学第一附属医院 为共同完成单位。

原文链接：https://doi.org/10.1093/cvr/cvaf242

【温馨提示】本文仅代表研究团队观点，供医疗专业人士参考

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