Nature | 人类结直肠癌前病变起源新发现：多克隆性是关键

撰文|亦

癌症通常被认为是单个突变细胞扩增的产物【1】。然而，对早期结直肠癌（CRC）病变的分析表明，肿瘤可能起源于多个遗传学上不同的细胞群体【2,3】。在患者体内检测多克隆肿瘤起始具有挑战性，因为需要赶在克隆扩张掩盖多样性之前对早期病变进行分析。

近日，来自斯坦福大学医学院的Christina Curtis、Michael P. Snyder和James M. Ford团队合作，共同在Nature上发表了 文章Polyclonal origins of human premalignant colorectal lesions。 该研究通过对家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者结直肠癌发生全过程的系统分析，结合群体基因组和单隐窝测序，首次在患者群体水平上系统证明：相当比例的癌前息肉（40%的良性息肉和28%的异型增生息肉）起源于多个结肠隐窝，即具有多克隆起源。 这一发现重塑了我们对肿瘤起始事件的理解，表明细胞内在的驱动突变本身可能不足以完全解释肿瘤发生，微环境和组织层面的因素在早期癌症进化中同样至关重要。

研究团队收集了6名FAP患者的正常黏膜、良性息肉、异型增生息肉和恶性腺癌共123份样本，进行了全基因组和/或全外显子组测序。 尽管几乎所有息肉都携带典型的结直肠癌驱动突变（如APC、KRAS），但许多息肉中这些突变并非存在于所有细胞（即非克隆性），甚至在一个息肉中存在多个不同的APC突变，暗示其起源可能并非单一细胞 。

为探究这一现象，研究者通过计算每个样本中克隆性单核苷酸变异（SNV）的数量，推断其细胞群体的最近共同祖先（MRCA）存在时间。分析发现， 40%的良性息肉和28%的异型增生息肉具有非常早期的MRCA（相当于<1岁龄），表明它们是多克隆起源，即由多个早期已分化的隐窝共同参与形成 。这些多克隆样本中缺乏显著的克隆突变峰，且驱动突变（如APC、KRAS）的等位基因频率显著低于单克隆息肉，说明这些突变在多克隆息肉中并未驱动全面的克隆扩张，可能仅为亚克隆事件。

为获得更直接的细胞谱系证据，研究者进一步对两名FAP患者的病变进行了单隐窝全基因组测序。结果显示， 一个典型息肉（FAP03_P2）中20个隐窝的突变谱高度异质，所有隐窝间无共享的体细胞突变，其系统发育树呈现“无主干、长末端分支”的典型多克隆结构 。该息肉中发现的三个独立APC截短突变分别存在于不同亚克隆中，无一为所有隐窝共有。与此形成鲜明对比的是一个腺癌样本（FAP01_T3），其所有隐窝共享大量突变，系统发育树具有明显的主干，符合单克隆扩张模式。

进一步分析发现， 多克隆息肉内部并非均质，而是存在“补丁化”的克隆结构 。 例如，在息肉FAP03_P2中，某一区域（R4）的所有隐窝共享1025个突变和一个特定的APC突变，表明在多克隆起源的宏观背景下，局部区域仍可因获得优势驱动突变而发生单克隆性扩张，形成“息肉中的息肉”。

综上所述，这项研究 通过整合群体基因组学和单细胞水平的高分辨率测序，有力证明了人类结直肠癌前病变的多克隆起源是一种普遍现象 。这一发现对经典的肿瘤单克隆起源模型提出了挑战，强调了细胞间相互作用、微环境因素以及遗传多样性在肿瘤起始阶段的重要作用，为癌症预防和早期干预策略提供了新的理论基础。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09930-y

制版人： 十一

参考文献

1. Nowell, P. C. The clonal evolution of tumor cell populations. Science 194, 23–28 (1976).

2. Novelli, M. R. et al. Polyclonal Origin of Colonic Adenomas in an XO/XY Patient with FAP.Science272, 1187–1190 (1996).

3. Thirlwell, C. et al. Clonality assessment and clonal ordering of individual neoplastic crypts shows polyclonality of colorectal adenomas.Gastroenterology138, 1441–1454 (2010).

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