铜死亡再登顶刊！从表型到机制，从靶点到成药，这篇 Cell用到两大核心技能！

急性髓系白血病（AML）作为一种侵袭性极强的血液系统恶性肿瘤，长期以来面临治疗耐药、复发率高的临床困境，5 年生存率不足 30%。寻找全新作用机制治疗靶点，是改善 AML 患者预后关键。2025年11月，Cell杂志发表题为 Inhibition of heme biosynthesis triggers cuproptosis in acute myeloid leukemia 的研究论文，首次揭示血红素生物合成是 AML 的选择性依赖途径，抑制该途径可通过破坏线粒体功能、紊乱铜稳态诱导 AML 细胞铜死亡，为 AML 治疗提供新策略。

一、研究团队与核心背景

本研究由澳大利亚彼得・麦卡勒姆癌症中心的 Lev M. Kats 教授、Alexander C. Lewis 博士和 Emily Gruber 博士共同领衔，联合墨尔本大学、默多克儿童研究所等合作完成。Lev M. Kats 教授长期专注于血液系统肿瘤的代谢重编程与靶向治疗研究，这是其团队在 AML 代谢调控领域的重大突破。

代谢重编程是 AML 核心特征之一，肿瘤细胞通过改造自身代谢通路满足快速增殖需求，这也为靶向治疗提供机会。血红素作为细胞内关键代谢物，参与线粒体能量代谢、信号传导、铁稳态调控等多个核心生理过程；而铜死亡是 2022 年被发现的新型程序性细胞死亡方式，通过铜离子诱导脂酰化蛋白寡聚化引发细胞毒性应激，和传统的凋亡、铁死亡等机制完全不同。此前已有研究发现 AML 细胞中血红素水平存在异常，但血红素代谢与 AML 发生发展的具体关联，以及能否成为治疗靶点，一直是未解之谜 —— 这正是该研究的核心切入点。

二、核心研究发现

1. AML 细胞里，血红素合成通路普遍 “罢工”

研究团队通过临床样本、细胞模型、动物实验等多维度验证发现，AML 细胞（尤其是负责肿瘤复发的白血病干细胞 LSCs）中，血红素生物合成酶（HBEs）的表达量远低于正常造血细胞。在 Beat AML、TCGA-LAML 两大国际临床队列，以及本地医院 AML 患者样本中，HBEs 的转录组和蛋白组表达均呈明显下调趋势，12 例 AML 患者样本中就有 10 例出现血红素水平显著降低。

进一步研究揭开了背后的原因：AML 的驱动突变（比如常见的 DNMT3A R882H、RUNX1 缺失）是导致HBEs下调罪魁祸首。在Hoxb8细胞模型中，只要表达 DNMT3A R882H 突变体，或者敲除 RUNX1 基因，就能直接抑制 HBEs 表达，让细胞内血红素含量减少约 50%。而且这种下调和 AML 细胞的干细胞特性密切相关，能帮助白血病干细胞维持自我更新能力，促进肿瘤进展。

2. 血红素合成：AML 细胞的 “致命依赖”

通过分析DepMap数据库，研究团队发现一个关键现象：HBEs 是 AML 细胞特有选择性依赖基因，和肺癌、肝癌等非 AML 肿瘤细胞相比，AML细胞对 HBEs 依赖程度显著更高。在 OCI-AML3、MV4-11 等多种 AML 细胞系中，无论是用 CRISPR-Cas9 技术敲除 HBEs 关键基因（如 ALAS1、ALAD），还是使用工具抑制剂（SA 抑制 ALAD、NMP 抑制 FECH），都能显著抑制 AML 细胞增殖，甚至诱导其死亡。

更值得关注的是，正常的 CD34 + 造血干细胞对 HBEs 抑制剂的耐受性远高于 AML 细胞，这意味着靶向 HBEs 存在明确的治疗窗口—— 既能杀死肿瘤细胞，又不严重损伤正常造血功能。体内实验也证实：在 NSG 小鼠异种移植模型中，敲除 AML 细胞的 ALAD 基因后，小鼠外周血中白血病细胞负荷明显降低，生存期延长约 30%，充分证明了靶向 HBEs 的体内治疗潜力。

3. 抑制血红素合成，AML 细胞死于 “铜中毒”

为弄清 HBEs 抑制导致 AML 细胞死亡具体方式，研究团队进行了代谢基因库 CRISPR 文库筛选。结果发现，脂酸合成相关基因（如 LIAS、LIPT1）敲除后，AML 细胞能免受 HBEs 抑制的毒性 —— 而这些基因正是铜死亡核心调控因子。验证显示，抑制HBEs会让AML细胞出现铜死亡标志性特征：脂酰化蛋白（如DLAT）发生寡聚化；这种寡聚化可通过补充铜螯合剂（BCS）或血红素逆转。

通过 ICP-MS 检测，研究团队还发现，HBEs 抑制后 AML 细胞内总铜含量升高 75%，线粒体和胞质中都出现铜累积。与此同时，铜稳态调控相关蛋白（如铜伴侣蛋白 CCS、转运蛋白 ATP7A）表达和定位都出现异常，进一步加剧了铜毒性，最终导致 AML 细胞死亡。更关键的是，这种死亡方式对凋亡、铁死亡、坏死性凋亡抑制剂都没有响应，明确证实这是铜死亡特有的机制。

4. 线粒体复合物 IV：连接血红素缺失与铜死亡的 关键

研究团队并未止步于发现现象，而是进一步追溯了上游机制，最终锁定了线粒体复合物 IV（CIV）。CIV 是线粒体电子传递链关键组分，也是唯一需要血红素和铜共同维持组装功能的复合物。当 HBEs 被抑制、血红素缺乏时，CIV 会组装失败，其活性完全丧失，未组装 CIV 亚基会异常累积。

在 AML 细胞中，只要敲除 CIV 组装相关基因（如 COX17、SCO1），就能模拟血红素缺失的效果，直接诱导 DLAT 寡聚化和铜死亡；敲除 LIAS 基因又能挽救这一效应，证实了 CIV 破坏是铜死亡的上游触发事件。至此，研究团队完整揭示了 “血红素缺失→CIV 组装失败→铜稳态紊乱→脂酰化蛋白寡聚化→铜死亡” 的分子链条。

5. 联合治疗：1+1>2 的增效策略

CRISPR 筛选还带来另一个意外发现：糖酵解基因（如 SLC2A1、GPI）与血红素生物合成途径存在 合成致死关系，也就是说，同时抑制这两个途径，对AML细胞杀伤效果显著增强。在AML细胞系中，SLC2A1 抑制剂（BAY-876）与 HBEs 抑制剂（NMP）联合使用时，表现出明显协同杀伤效应，且这种协同性和 AML 细胞的血红素水平相关。

背后机制很清晰：血红素 / BACH1 轴限制 AML 细胞在电子传递链破坏后上调糖酵解的能力，让 AML 细胞无法通过代谢代偿存活。该发现为临床治疗提供了新思路 —— 通过联合靶向血红素生物合成和糖酵解通路，进一步提升治疗效果。

三、研究意义与临床展望

这项研究的创新之处，在于首次将血红素代谢、AML 的选择性依赖和铜死亡机制串联起来，不仅揭示了 AML 代谢重编程的新特征，更提供了具有实际转化价值的治疗靶点。和传统治疗相比，靶向 HBEs 有三大突出优势：一是选择性强，专门针对 AML 细胞（尤其 LSCs），对正常造血干细胞毒性低；二是机制独特，针对铜死亡通路，能克服传统凋亡抑制剂的耐药问题；三是可联合治疗，与糖酵解抑制剂协同增效，进一步提升疗效。

目前，HBEs 抑制剂还处于工具化合物阶段，但这项研究为药物开发指明了明确方向 —— 可以基于 HBEs 的晶体结构设计高特异性抑制剂，或者优化现有工具化合物的药代动力学特性。此外，HBEs 表达水平和血红素含量还能作为潜在生物标志物，帮助医生筛选出适合该治疗策略的 AML 患者，实现精准治疗。

文章逻辑概括如下：探究 AML 最‘缺’什么 → 发现缺血红素 → 追问‘缺了会怎样’ → 发现缺血红素把白血病干细胞锁在‘干’状态 → 再追问‘再缺一点会怎样’ → 触发铜死亡 → 最后‘能不能成药’ → 小鼠长期存活，并找到协同靶点。

该研究通过 “临床样本发现表型→细胞模型验证→分子实验解析机制→体内实验证实疗效” 的完整研究链条，明确了血红素生物合成是 AML 的选择性依赖途径，阐明抑制该途径诱导铜死亡分子机制，为 AML 治疗提供全新靶点和策略。