【JOC】酯化新方法，不用酸碱，温和条件酯化！

酯化反应是有机合成中的非常重要的反应，现有方法主要分为三类：(1) 羰基活化（醇与活化羧酸衍生物加成）；(2) 羧酸烷基化（羧酸去质子化后亲核进攻醇衍生的亲电试剂）；(3) 共生活化（Symbiotic Activation），反应物形成活性离子对生成酯。本文介绍的 三氯乙酰亚胺酯就属于 共生活化，共生活化酯化法避免使用强酸/碱，适用于含敏感官能团（如天然产物、药物分子）的底物。【】

三氯乙酰亚胺酯是一种在温和条件下 无需外源促进剂即可 合成酯的有用试剂。此条件无需使用强路易斯酸或布朗斯特酸，可以避免常见敏感官能团底物引发的副反应。各种富电子苄酯和叔丁酯都可以高效合成。通过加热，该反应可拓展至无供电子基团的苄基酯。这种廉价且便捷的方法在复杂底物的酯化反应中具有应用潜力。【

J. Org. Chem.

三氯乙酰亚胺酯的适用范围

以苯甲酸为模型底物，测试不同三氯乙酰亚胺酯的反应性， 亲电试剂的碳正离子稳定性决定反应性（电子效应 > 位阻效应）。

高活性 三氯乙酰亚胺酯 （室温，DCM）：富电子苄基酯（如4-甲氧基苄基 20、3,4-二甲氧基苄基 22、二苯甲基 26），产率 >90%。叔丁基酯 13（84%），烯丙基类似物预烯丙基酯 15（73%）。

中等活性 三氯乙酰亚胺酯 （甲苯回流）：无取代苄基酯 17（76%）、三甲基苄基酯 18（82%）、呋喃甲基酯 24（96%）。

低活性 三氯乙酰亚胺酯：贫电子基团（如4-硝基苄基 23）、直链烷基（甲基 10、乙基 11）、炔丙基 16 不反应。

羧酸底物的兼容性

多种复杂羧酸成功酯化。空间位阻酸：二苯乙酸 27（>90%）、2-甲基-2-苯基丙酸 28（叔丁酯产率较低，30%）。含杂原子官能团：α-溴代十二酸 29（无消除）、Boc-苯丙氨酸 31（无脱保护）、吡啶甲酸 35（无副反应）。烯酸：乙烯基乙酸 32、肉桂酸 33、顺式烯酸 34（无异构化）。

(S)-萘普生 27 酯化后ee值不变（手性HPLC验证），无消旋化。

反应机理

手性三氯乙酰亚胺酯（如 25, 37）反应后会消旋（SN1路径）。反应中加入三乙胺会抑制反应（中和羧酸阻断活化）。另外TEMPO存在下反应仍进行，可以排除自由基路径。

反应历程：1、羧酸质子化三氯乙酰亚胺酯的亚胺氮，形成离子对 41。2、释放三氯乙酰胺 42，生成碳正离子 44。3、羧酸根 43 亲核进攻得酯 45。

实验操作

General Procedure for the Synthesis of Trichloroacetimidates from the Corresponding Alcohol. A flame-dried 25 mL round bottom flask was charged with the alcohol starting material (1equiv) under argon. Dry DCM was then added to form a 0.5 M solution, and the flask was cooled to 0 °C. DBU (0.2 equiv) was added to the solution, followed by trichloroacetonitrile (1.5 equiv). The reaction was monitored by thin-layer chromatography (TLC). After completion of the reaction, the reaction mixture wasconcentrated and silica gel column chromatography was performed to provide the desired trichloroacetimidates.

General Procedure for Esterification by Method A. In a flame-dried flask, the trichloroacetimidate (2 equiv) was dissolved in dichloromethane (0.25 M) under argon. The carboxylic acid (1equiv) was then added, and the mixture was stirred at room temperature. The reaction progress was monitored by thin layer chromatography. After completion, the reaction mixture was poured into 2 N NaOH and extracted with DCM (3×). The combined organic extracts were then dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give the ester product.

General Procedure for Esterification by Method B. The carboxylic acid (1 equiv) and trichloroacetimidate (2 equiv) were placed in a flame-dried round bottom flask under argon. Anhydrous toluene (0.25 M) was then added and the reaction was heated to reflux. The reaction progress was monitored by thin layer chromatography. After disappearance of the carboxylic acid, the mixture was allowed to cool to rt, poured into 2 N NaOH, and extracted with DCM (3×). The combined organic extracts were then dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give the ester product.

本研究探索了多种结构各异的三氯乙酰亚胺酯亲电试剂的酯化反应。仅在无促进剂条件下能生成稳定碳正离子的亚胺酯可作为可靠酯化试剂。其中多数体系在室温即可反应，部分需甲苯回流加热。该条件下未观察到烯烃异构化或其他质子官能团（如醇、酰胺）的烷基化，为含复杂官能团的底物提供了一种温和的酯化方法。无需外加酸/碱促进剂即可形成酯的特性，使其在含敏感官能团的复杂底物酯化中具有应用价值。

参考资料：

J. Org. Chem.

后记：小编在做富电子苄醇醚化时查到了此文献，在此文献条件下只有羧基发生反应，醇羟基（如底物羧酸30）是不能醚化的。后来小编筛选条件发现加入PPTS催化，醇也可以顺利反应， 富电子苄醇由于其富电子性质很难做成稳定的苄卤，而通过生成 三氯乙酰亚胺酯合成 富电子苄醚是一个可行的尝试方案。