为什么一疼就容易心慌？卡尔加里大学团队揭示蓝斑微环路分流调控疼痛与焦虑机制

很多人在长期疼痛的同时也会感到焦虑，但大脑是怎么把“痛”和“怕”联系在一起的呢？研究发现，大脑中一个叫蓝斑（LC）的小区域会接收来自导水管周围灰质（vlPAG）的两种信号：一种是“加油”的兴奋信号，一种是“刹车”的抑制信号。

基于此，2025年12月13日，卡尔加里大学Gerald W. Zamponi研究团队在Cell Reports杂志发表了“Locus coeruleus microcircuitry processes periaqueductal gray inputs into distinct outputs for regulation of pain and anxiety”揭示了蓝斑的局部神经环路能够将来自导水管周围灰质的信号“分流”处理，分别产生调控疼痛和焦虑的不同输出。

作者结合遗传学手段实现对vlPAG至LC投射通路中特定细胞类型的靶向操控，并联合运用光遗传学、电生理记录、钙成像及行为学评估，系统阐明了该通路在神经病理性疼痛小鼠模型中如何调节疼痛与焦虑样行为。发现来自vlPAG的谷氨酸能和GABA能输入通过在LC及其周边区域（peri-LC）内的特异性处理，分别差异化地调控疼痛和焦虑样行为。作者的研究为理解LC如何调控关键行为输出提供了重要见解。

图一 光遗传激活从vlPAG到蓝LC的谷氨酸能投射可产生镇痛作用

研究人员发现，大脑中腹外侧导水管周围灰质（vlPAG）向蓝斑（LC）发出的谷氨酸能神经投射在疼痛调控中起关键作用。

通过光遗传技术激活这一通路，无论是在神经损伤引起的慢性疼痛小鼠还是假手术对照小鼠中，都能显著提高双侧后肢对机械刺激的缩爪阈值，表明该通路可产生双侧镇痛效应；同时，在神经损伤小鼠中，这种激活还能减轻冷刺激诱发的异常性疼痛并减少因疼痛引发的回避行为，说明其不仅缓解疼痛的感觉成分，也改善疼痛带来的情感与动机负担。相反，抑制该通路对基础痛觉无影响，提示其并非持续活跃，而是在需要时被调动。该效应在雄性和雌性小鼠中均存在，整体效果相似。

综上，激活vlPAG到LC的谷氨酸能投射可有效调控疼痛的多个维度，为开发新型非阿片类镇痛策略提供了重要依据。

图二 光遗传激活谷氨酸能vlPAG至LC的投射具有致焦虑作用

研究发现，激活大脑中从vlPAG到LC的谷氨酸能神经通路不仅能缓解疼痛，还会引发焦虑样行为。在旷场和高架十字迷宫实验中，光刺激该通路使小鼠更少进入中央或开放区域、活动减少，表现出明显焦虑且这种效应在雄性和雌性小鼠中均存在。

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进一步实验显示，这条通路通过不同的下游路径分别调控疼痛和焦虑：

镇痛作用依赖于LC向脊髓投射的去甲肾上腺素能神经元，一旦这些神经元被特异性清除，vlPAG激活就无法再缓解同侧肢体的疼痛；

致焦虑作用则不受这些神经元损毁的影响，说明它由LC的其他输出通路介导。

简言之，vlPAG→LC谷氨酸通路像一个“双功能开关”：一边通过脊髓通路止痛，另一边通过其他脑区通路引发焦虑，两者彼此独立。

图三 光遗传激活GABA能vlPAG至LC投射不影响疼痛行为，但具有抗焦虑作用

研究人员发现，激活从vlPAG到LC的GABA能神经通路（抑制性信号）对疼痛本身没有明显作用，无论是机械痛敏还是疼痛引发的回避行为都没有改变。但在焦虑相关测试中，效果却很明显：小鼠在旷场中央停留更久、站立更多、活动更频繁，在高架十字迷宫中也更愿意进入开放臂，这些都说明它们焦虑减轻。此外，神经损伤小鼠在接受光刺激后还表现出更多探索行为，可能反映了情绪状态的改善。

简言之，这条GABA能通路不镇痛但能抗焦虑，专门调节情绪而不影响疼痛感知。

图四 vlPAG-LC通路通过不同下游通路双向调控焦虑

为探究vlPAG至LC的GABA能投射产生抗焦虑作用是否依赖LC向mPFC的去甲肾上腺素输出，作者在Vgat-Cre小鼠中激活该GABA能通路并用DSP4选择性损毁LC对mPFC的去甲肾上腺素支配。

结果发现，一旦LC→mPFC通路被破坏，光遗传激活vlPAG→LC的GABA能输入便不再产生抗焦虑效应，小鼠在旷场和高架十字迷宫中的焦虑样行为未见改善。而在Vglut2-Cre小鼠中，同样损毁LC→mPFC通路却不影响vlPAG→LC谷氨酸能激活所引起的致焦虑作用。这表明，LC通过不同的下行通路分别介导相反的情绪调控：其向mPFC的去甲肾上腺素投射特异性参与抗焦虑，而致焦虑则由其他非mPFC通路介导。

图五 全文摘要总结

总结

这些发现揭示了vlPAG信号在LC与peri-LC中被精细分流，通过不同神经通路分别调控疼痛与焦虑，凸显了该环路在情绪与痛觉整合中的关键作用，为靶向治疗慢性疼痛伴焦虑障碍提供了新思路。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116699

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