北京
该技术实现了终身、组织特异性的蛋白质控制，帮助科学家将衰老作为一个全身协调的过程进行研究。
长期以来，生物学家们面临着一个棘手的局限：他们可以删除蛋白质或关闭基因，但无法精细调控动物一生中特定组织内的蛋白质含量。这一空白延缓了人类对衰老以及器官在分子层面如何相互影响的理解。
如今，科学家们开发出一种方法，能够对活体动物不同组织内的蛋白质水平进行精确、终身的调控。这项技术让研究人员可以像校准仪器一样增减蛋白质，而非强行干预。它为研究衰老、疾病及全身生物协调机制开辟了新途径。
巴塞罗那基因组调控中心和剑桥大学的研究团队以秀丽隐杆线虫为模型验证了该方法。他们在线虫正常生存、进食和生长的同时，对其肠道和神经元中的蛋白质水平进行了调整。
这一新技术解决了实验生物学中长期存在的难题。现有工具大多只能完全移除蛋白质或仅在短期内生效，难以在动物整个生命周期中针对特定组织发挥作用。这些限制使得研究衰老这类系统性过程变得困难——衰老依赖于器官间持续的交流，同一蛋白质可能在一个组织中延长寿命，却在另一个组织中缩短寿命。传统的基因开关实验往往无法区分这些效应。
“没有蛋白质是孤立作用的。我们的新方法让我们能够研究不同组织中的多种蛋白质如何协同控制身体功能与衰老进程，”基因组调控中心研究员、论文资深作者尼古拉斯·斯特劳斯特鲁普博士解释道。
此前，科学家们也难以追踪微小的分子变化如何随时间的推移在全身传递。蛋白质水平的细微波动可能产生巨大影响，但旧有工具缺乏精确测量能力。
像调节音量一样控制蛋白质
“要解析生物学中的微妙之处，有时你需要在此处将蛋白质浓度减半，在彼处降至四分之一，但此前我们只有专注于彻底清除蛋白质的技术，”斯特劳斯特鲁普博士说，“我们希望能像调节电视音量一样控制蛋白质水平——现在我们可以提出各种新问题了。”
该技术基于植物生物学中原有的系统改进而成。植物利用一种名为生长素的激素调节生长，科学家将其改造为“生长素诱导降解标签”系统。在该系统中，研究人员用降解标签标记目标蛋白质，当存在生长素时，TIR1酶会识别标签并分解蛋白质；生长素消失后，蛋白质则恢复稳定。这一系统已被广泛用于快速、可逆的蛋白质调控。
但传统AID系统更像一个开关，蛋白质只能全有或全无，难以控制剂量与定位。
双通道突破
研究团队设计出更灵活的“双通道”AID系统。他们改造出不同版本的TIR1酶及其匹配的降解标签，每种酶对不同类型的人工生长素产生响应。通过将这些酶置于不同组织，科学家可独立调控神经元和肠道中的同一蛋白质，还能同时控制两种不同蛋白质。研究团队在超过10万只线虫中测试了该系统。
研究人员还攻克了一个关键障碍：多数AID系统在生殖组织中失效。团队追踪发现问题的根源在于生殖细胞的特定生物过程，并通过系统改造成功解决了这一难题。
“实现这一功能是巨大的工程挑战。我们测试了多种合成开关组合，才找到互不干扰的完美配对，”基因组调控中心博士后、论文合著者杰里米·维森西奥博士表示，“突破这一瓶颈后，我们现在能以极高精度同时调控两种不同的蛋白质。”
研究者表示，该工具可能重塑衰老与疾病的研究范式，帮助科学家探索蛋白质的适宜剂量、关键作用时间窗以及效应随时间的全身性传递机制。
该研究成果已发表于《自然·通讯》期刊。
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