为什么勇敢面对恐惧能改善情绪？Morilak团队揭示前额叶可塑性抗抑郁机制

2025年12月12日，美国德克萨斯大学David A. Morilak在Molecular Psychiatry发表：Antidepressant-like effects of extinction learning as an animal model of behavioral therapy，揭示了作为行为疗法动物模型的消退学习所表现出的抗抑郁样效应。

基于暴露的行为疗法是治疗创伤后应激障碍（PTSD）最有效的方法，也能缓解抑郁症状，但其抗抑郁作用的神经机制尚不清楚。本实验室利用恐惧消退作为大鼠暴露疗法模型，研究其在慢性应激条件下的治疗机制。研究发现，消退学习可减少强迫游泳实验中的不动时间，并恢复慢性应激导致的蔗糖偏好下降。化学遗传学抑制腹内侧前额叶皮层（vmPFC）锥体神经元活动可阻断这些抗抑郁样效应。此外，消退学习增强了MDT向mPFC投射通路的光遗传诱导长时程增强（LTP），提示vmPFC中活动依赖的突触可塑性在介导其抗抑郁作用中起关键作用。

图二 消退学习在强迫游泳实验中的抗抑郁作用

强迫游泳实验（FST）具有预测效度，可用于检测潜在的抗抑郁疗效。在正式测试前，无论是否接受过游泳暴露，各组大鼠在恐惧消退表现上没有明显差别；雄性和雌性之间也没有显著差异。此外，性别与游泳暴露之间、以及声音刺激、性别和游泳暴露三者之间均不存在交互作用。

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结果：

在5分钟的强迫游泳测试中，与只接受声音刺激的对照组相比，接受过消退训练的大鼠不动时间明显更少。总体来看，雌性大鼠的不动时间普遍低于雄性，但消退训练在两种性别中都能显著减少不动时间。为排除单纯恐惧条件化本身对测试结果的影响，作者还分析了预测试前5分钟的不动时间，发现仅听声音的对照组和经历过恐惧条件化的大鼠之间没有差别。另外，和抗抑郁药类似，如果消退训练是在预游泳前24小时进行的，则对正式测试中的不动时间没有明显影响，说明其作用需要在较短时间内发挥作用。此外，消退训练并不影响大鼠的一般活动能力，各组在旷场中的移动距离相当。为了检验这种抗抑郁样效应能持续多久，研究还在消退训练后第7天进行了测试。结果发现，消退组的不动时间仍显著低于声音对照组，且这种效果在雄性和雌性中都存在（雌性整体不动时间仍较少）。综上所述，恐惧消退学习能在强迫游泳实验中产生类似抗抑郁的效果，而且这种效果至少可以持续一周。

图二 消退学习对CUS所致快感缺失的影响

本研究采用蔗糖偏好降低作为快感缺失模型，评估消退学习对慢性不可预知应激（CUS）所致奖赏功能减退的影响。由于雄性和雌性大鼠对CUS的敏感性不同，分别在恐惧条件化后第15天（雄性）和第22天（雌性）进行消退训练。

结果：

非应激（NS）组与CUS组、以及不同性别之间在消退表现上无显著差异，且性别与应激、声音刺激三者之间均无交互作用，与既往研究一致。在非应激大鼠中，仅接受声音刺激的对照组与消退组的蔗糖偏好无差别。整体分析显示，处理因素主效应显著，而性别主效应不显著。事后检验表明，CUS显著降低蔗糖偏好，而消退训练可有效逆转这一效应。进一步进行性别分析发现：雄性CUS显著降低蔗糖偏好，消退训练完全逆转该效应；雌性CUS同样导致偏好下降。

图三 vmPFC的活动对于消退学习所产生的抗抑郁效应是必需的

为探究消退学习的抗抑郁样效应是否依赖于vmPFC的激活，作者在CUS大鼠完成消退训练后检测了Fos表达，发现消退显著增加了vmPFC中的Fos阳性信号，且该效应在雄性和雌性中均存在。为进一步验证vmPFC的作用，研究在消退过程中特异性抑制vmPFC锥体神经元活性（病毒靶向注射至vmPFC），结果显示该操作不影响恐惧条件化或消退学习本身。在消退后24小时进行的蔗糖偏好测试中，处理方式和应激状态均有显著主效应，并存在显著交互作用；性别主效应显著（雌性整体蔗糖偏好更高），但性别与应激、处理方式之间均无交互作用。在GFP对照组中，CUS显著降低蔗糖偏好，而消退可有效逆转该效应；但若在消退期间抑制vmPFC神经元活动，则完全阻断这一改善作用。分性别分析显示，无论雄性还是雌性，消退均能缓解CUS引起的快感缺失，而该效应在vmPFC被抑制时消失。这些结果表明，消退训练通过激活vmPFC锥体神经元发挥抗抑郁样作用，且该机制在两性中均成立。

总之，本研究证实消退学习具有明确的抗抑郁样效应：既能减少强迫游泳实验中的不动时间，又能逆转慢性不可预知应激引起的蔗糖偏好下降。该结果支持将恐惧消退作为暴露疗法的啮齿类模型，并揭示其通过增强vmPFC的适应性可塑性发挥作用，机制上与快速抗抑郁药物相似。这一发现不仅为暴露疗法改善抑郁症状（尤其在PTSD共病抑郁中）提供了神经生物学依据，也为优化和增强此类心理干预的疗效指明了潜在靶点。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03380-8

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