Nat Commun：雄鼠为何变身暖心奶爸？日本理化学研究所团队揭示视前区加压素-催产素受体交互机制

2025年12月10日，日本理化学研究所Kazunari Miyamichi在Nature communications发表：Vasopressin-to-oxytocin receptor crosstalk in the preoptic area underlying parental behaviors in male mice，揭示了下丘脑视前区中加压素与催产素受体的交互作用介导雄性小鼠的亲代行为。

成为父母的过程会引发个体对后代行为的显著转变。例如，雄性小鼠在预期后代出生前，会从杀婴行为转变为照料行为。尽管室旁核（PVH）释放的催产素在父性照料中起着关键作用，但它并不能完全解释这一行为转变的全部机制。目前，参与该过程的具体下游神经元及其信号传导机制仍不清楚。在此，作者证明PVH中的加压素神经元同样对父性行为的转变至关重要。这种加压素信号部分通过催产素受体（OTR）进行传递，这些表达OTR的神经元同时接收来自PVH催产素神经元和加压素神经元的输入并负责介导父性照料行为的表达。综上所述，这种在特定边缘系统环路中发生的非经典加压素-催产素受体交互作用，是调控小鼠父性行为转变的关键机制。

图一 PVH AVP神经元对于抑制父鼠对幼崽的攻击行为是必需的

雄性小鼠在成为父亲前后行为会发生戏剧性转变：从可能伤害幼崽变为细心照料。作者发现，PVH是这一转变的关键。为探究PVH AVP神经元在父性行为中的功能作用，作者首先检测这些神经元在与幼崽互动期间是否被激活。

结果：

只有父鼠在接触幼崽时，PVH中的加压素（AVP）和催产素（OT）神经元才会被激活；非父鼠则无此反应。如果特异性清除PVH的AVP神经元，父鼠不仅不再照顾幼崽，还会出现攻击行为，比仅清除OT神经元的后果更严重（后者只是“忽视”幼崽）。用光遗传技术急性抑制AVP神经元，在“准爸爸”或新手父亲中会立即削弱其照料行为，但不会让非父鼠变得更具攻击性。PVH的加压素神经元不是简单地抑制攻击，而是主动驱动父性照料行为，尤其在雄鼠已进入“父亲状态”后至关重要。它们与催产素系统协同工作共同构建了父爱的神经基础。

图二 PVH AVP神经元诱导的父性行为可被催产素受体拮抗剂抑制

在表明PVH AVP神经元对父性行为至关重要后，作者进一步探究其作用是通过哪种受体传递的。

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结果：

激活加压素神经元能抑制非父鼠对幼崽的攻击、促发照料行为；但若同时在脑内注射OTR，这种保护效应就被削弱，尤其是OTR拮抗剂几乎完全恢复了攻击行为；相比之下，V1a受体（V1aR）也有一定作用，但效果较弱。更关键的是，在激活催产素神经元时，只有OTR拮抗剂能阻断其促父性效应，V1aR拮抗剂则无效。这说明：无论是加压素还是催产素神经元，它们促进父性行为的主要下游通道都是OTR。加压素可能借用了催产素的信号通路，通过非经典方式作用于OTR共同调控父爱行为。

图三 POA中OTR介导AVP和OT神经元诱导的父性行为

为探究OTR介导父性行为的具体脑区，作者在OTR条件性敲除小鼠中结合化学遗传学激活PVH的加压素或催产素神经元进行研究。

结果：

仅在下丘脑视前区（POA）敲除OTR会显著削弱父性照料并恢复对幼崽的攻击行为，而后部下丘脑敲除则无此效应。进一步精细定位显示，视前内侧核（MPNm）和前连合核（ACN）中的OTR神经元是关键下游靶点，尤其ACN敲除后父性行为受损更明显，但单独敲除任一核团仅部分减弱效应，提示POA内多个OTR神经元群体协同调控该行为。激活PVH催产素神经元同样依赖MPNm和ACN的OTR，表明加压素与催产素信号在此汇聚。狂犬病毒逆行示踪证实，PVH的加压素和催产素神经元直接投射至MPNm和ACN的OTR阳性神经元，其中ACN的OTR神经元多为抑制性（vGAT+），部分共表达生长抑素、Etv1和Tac2。这些结果揭示了PVH→POA OTR神经元环路是驱动雄性小鼠父性行为转变的解剖与功能基础。

图四 视前区的催产素受体对于父性照料行为是必需的

接下来作者进一步验证MPNm和ACN中的OTR阳性神经元是否足以驱动父性行为。

结果：

这些神经元在父鼠接触幼崽时被显著激活（c-fos升高），而在非父鼠中则无此反应，激活模式与PVH的催产素/加压素神经元一致。随后，在非父雄鼠中化学遗传学激活MPNm或ACN的OTR神经元即可有效抑制攻击行为、促进照料行为，其中ACN激活效果更强，表现为更高的回巢率和更长照料时间。反之，在父鼠中条件性敲除MPNm和ACN的OTR显著削弱其天然父性行为；双侧敲除效果最明显，而单独敲除ACN的影响大于MPNm。对照组（注射GFP病毒）行为正常且运动能力未受影响，排除非特异性干扰。此外，光遗传抑制PVH→MPNm/ACN的加压素投射也减弱父性照料。综上，POA中尤其是ACN的OTR阳性神经元，是整合PVH催产素与加压素信号、驱动父性行为转变的关键枢纽。

本研究揭示了PVH加压素与催产素神经元通过POA中OTR阳性神经元（尤其是ACN和MPNm）协同驱动父性行为转变，不仅明确了这一激素-受体通路的功能必要性与充分性，更指出了其作为整合社会经验与亲代行为的关键神经节点。未来针对该环路的动态调控机制及局部连接解析，将深化对父性行为神经基础的理解，并为社会行为障碍相关疾病提供潜在干预靶点。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-66908-0

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