天津
近日，南开大学化学学院研究员刘书琳团队在抗甲型流感病毒领域取得重要突破。团队开发了一种创新的多路复用PROTAC抗病毒策略，能够同步降解病毒复制核心——病毒核糖核蛋白复合体（vRNP）的多个关键组件。这项研究为克服现有疗法的局限性，实现强效、持久且广谱的流感治疗带来了全新的解决方案。
该策略的核心在于巧妙地利用了病毒RNA中一段高度保守的“通用密码”——5'非翻译区（UTR）。这段序列在不同流感病毒株中极为稳定，是病毒复制不可或缺的“开关”。研究团队据此理性设计了一种多功能PROTAC分子，它像一位精准的“特洛伊木马”，能够同时执行识别、结合并引导降解的任务。其一端是能精准结合病毒“通用密码”的寡核苷酸配体，另一端则负责招募细胞内固有的蛋白质“粉碎机”（蛋白酶体），通过优化的连接子将二者紧密相连。当PROTAC分子进入被感染的细胞后，能同时钩住病毒的vRNP复合体和细胞的“粉碎机”，从而为病毒的核心蛋白（包括核蛋白NP及聚合酶亚基PB1、PB2、PA）打上“销毁”标记。随后，细胞的蛋白酶体会高效地将这些病毒复制的关键零件彻底降解，从源头上摧毁病毒的复制能力。
PROTAC介导的多病毒蛋白降解的示意图
抗病毒研究结果充分验证了该多重PROTAC策略的优异性能。PROTAC分子能够以浓度依赖性的方式有效抑制病毒复制，且抑制作用能持续超过48小时。其持续性和效力均明显优于单靶点对照药物。更重要的是，该策略通过同步降解多种病毒蛋白，成功构建了高遗传耐药屏障。病毒逃逸必须克服这一障碍，即在多种病毒蛋白靶标上同时发生有效的逃逸突变，这构成了一个病毒在自然进化中难以逾越的逃逸屏障。该策略对多种流感病毒株均展现出广谱活性，进一步突显其作为广谱抗流感药物的潜力。
该成果开创性地将PROTAC技术从单靶点推向多靶点抗病毒领域，标志着抗流感策略实现了从“单一追击”到“体系化歼灭”的跨越，为开发下一代抗流感药物奠定了基础。
来源：津云
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