上海
【导读】精准肿瘤学是癌症治疗领域的一种变革性范式，它利用分子分析来设计个性化干预措施。
近日，中国医科大学/中国医科大学附属第一医院研究团队合作共同在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了研究论文，题为“The simultaneous targeted Inhibition of ISG15 and HMGCR disrupts cancer stemness through metabolic collapse and induces synthetic lethality in pancreatic ductal adenocarcinoma”，本研究中，基于先前关于 ISG15 在胰腺癌干细胞（CSC）生成中的作用的发现，研究人员确定了 ISG15 和 HMGCR 在胰腺导管腺癌（PDAC）中的共同上调。同时抑制 ISG15 和 HMGCR 触发了合成致死性，有效地根除了 CSC 并阻碍了肿瘤进展。为了利用这种协同作用，研究人员设计了一种脂质体纳米平台，用于共同递送靶向 ISG15 的 siRNA 和抑制 HMGCR 的他汀类药物。本研究不仅阐明了 PDAC 发病机制中 ISG15-HMGCR 调控轴的新机制，还建立了一种通过代谢靶向破坏癌症干细胞性的纳米技术策略。这项工作推进了合成致死性在精准肿瘤学中靶向侵袭性恶性肿瘤的转化潜力。
https://link.springer.com/article/10.1186/s13046-025-03561-x
癌症干细胞与合成致死性：为胰腺癌治疗带来新希望
01
胰腺癌（PC）仍是致死率最高的恶性肿瘤之一，由于诊断过晚、进展迅速以及治疗抵抗，其五年生存率低于 10%。癌症干细胞（CSCs）是驱动肿瘤发生、转移、复发和化疗耐药的亚群，是这些难题的核心所在，也是关键的治疗靶点。合成致死性是一种策略，即同时失活两个基因会诱导细胞死亡，而单独抑制其中一个基因则不会，这已成为一种有前景的方法，可在清除 CSCs 的同时保护正常细胞。然而，在胰腺癌中确定可操作的合成致死性基因对及其机制仍是一项未满足的需求。
ISG15缺失通过合成致死效应增强胰腺癌对他汀类药物的敏感性
02
FDA药物库筛选显示，在胰腺癌（PC）细胞中敲低 ISG15 后，他汀类药物的敏感性增强。为了验证这种关联，研究人员使用慢病毒载体在 BxPC3 和 SW1990 细胞中构建了 ISG15 敲低模型。通过 CCK-8 检测评估了不同浓度他汀类药物与 ISG15 敲低的联合效应。结果表明，ISG15 敲低与他汀类药物治疗的联合使用显著抑制了细胞增殖。此外，通过流式细胞术分析 CSC 标志物 CD44 和 CD133 发现，联合治疗导致 CSC 样特征的减少更为显著。集落形成实验表明，ISG15 耗竭或他汀类药物单药治疗适度降低了肿瘤细胞的存活率，而两者联合则协同抑制了增殖。值得注意的是，虽然 ISG15 沉默或单独使用他汀类药物部分抑制了癌症干细胞（CSC）的生成，但双重靶向几乎完全消除了球体形成能力，表明具有合成致死性。这些结果表明，ISG15-他汀类药物轴可作为消除胰腺癌中由癌症干细胞驱动的耐药性的新型治疗策略。
联合敲低 ISG15 和他汀类药物治疗可诱导胰腺癌细胞合成致死性
研究结果还表明，LNP-Kd/他汀通过双重靶向ISG15和HMGCR实现合成致死效应，既能有效清除癌症干细胞和实体肿瘤细胞，又保持了全身耐受性。
结论
03
总之，通过整合合成致死性、纳米技术和固醇组学，研究人员开创了一种代谢靶向策略，能够打击胰腺导管腺癌（PDAC）的致命弱点——其对胆固醇可塑性的依赖。这项研究不仅重新定义了 ISG15 作为 PDAC 代谢的关键枢纽，还为下一代纳米疗法制定了蓝图，旨在克服治疗耐药性。随着精准肿瘤学转向多靶点、微环境感知策略，本平台展示了机制深度与工程创新如何融合，从而改变难治性恶性肿瘤的治疗结果。
参考资料：
https://link.springer.com/article/10.1186/s13046-025-03561-x
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