Nat Commun | 苏建忠/高邵荣/瞿佳团队合作利用纯小分子化合物实现视网膜色素上皮细胞的跨谱系重编程

视网膜色素上皮（ Retinal Pigment Epithelium, RPE ）是维持视觉功能的关键保护屏障，其受损后难以自我修复，是引发年龄相关性黄斑变性（ AMD ）、视网膜色素变性以及 Stargardt 病等多种视网膜退行性疾病的关键病理基础。外源性 RPE 细胞移植治疗具有重要的临床转化价值。目前，制备 RPE 细胞的种子来源主要包括多能干细胞和原代 RPE 干细胞等。

2025 年 12 月 9 日，温州医科大学眼视光医院 / 视觉健康全国重点实验室苏建忠/瞿佳团队联合同济大学高邵荣团队在 Nature Communications 在线发表题为 Chemical reprogramming of fibroblasts into retinal pigment epithelium cells for vision restoration 的研究论文。 研究团队开发了基于整合多组学信息的小分子化合物筛选平台（ scRCF ），在此基础上，建立了两阶段化学重编程 RPE 体系，分别实现将鼠和人的成纤维细胞诱导为具有典型结构与功能的视网膜色素上皮细胞（ ciRPE ），并在动物模型中验证其移植后的视网膜保护和治疗作用。这项工作提出了无需基因编辑的跨胚层的细胞命运重编程策略，为视网膜退行性疾病的细胞替代治疗提供了全新的技术路径与潜在解决方案。

研究团队首先构建了 scRCF （ Single-Cell Reprogramming Compound Finder ）平台，将单细胞转录组数据、药物靶点数据库和转录因子 – 小分子调控关系进行整合建 模，能够通过计算预测驱动细胞命运重编程的关键调控节点及其对应的小分子化合物组合。在此基础上结合 DRUG-seq2 高通量表达谱测序，团队从 4000 余种候选化合物中筛选出可诱导成纤维细胞进入眼域样中间态的有效小分子化合物，并进一步优化出稳定且可操作性强的两阶段 RPE 诱导重编程体系。

在两阶段化学重编程体系中，成纤维细胞首先被重编程为具有眼域特征的中间态，显著激活 Pax6 、 Six3 、 Vsx2 等关键发育因子；随后在小分子化合物促分化作用下，细胞逐渐获得典型的 RPE 六边形结构，形成完整的紧密连接，并表达 Mitf 、 Best1 、 Rpe65 等成熟 RPE 标志基因。功能验证显示， ciRPE 具备光感受器外节吞噬、 VEGF/PEDF 极性分泌和稳定跨上皮电阻等核心生理功能，整体状态接近获取的原代 RPE 细胞。

研究团队在经典的 RCS 视网膜色素变性大鼠模型中开展了视网膜下腔移植实验，以验证 ciRPE 的体内治疗潜力。结果显示， ciRPE 移植能够有效延缓光感受器细胞层的退行性丢失，并显著改善视网膜电生理响应和视动行为表现，证明化学重编程获得的 ciRPE 细胞具备实质性的视网膜保护作用。机制层面上，研究通过单细胞谱系分析与基因功能干预实验进一步确认 Ascl1 和 Olig2 是驱动跨命运重编程的关键转录因子，其下调会显著降低诱导效率。这一发现不仅揭示了化学重编程过程中核心的转录调控枢纽，也为优化小分子组合与提升重编程效率提供了重要机制依据。

综上， 该研究首次构建了无需转基因、完全基于小分子化合物的跨谱系细胞命运重编程体系，实现了成纤维细胞向功能性 RPE 细胞的高效转分化；开发的 scRCF 平台为挖掘细胞命运重编程关键因子提供了新的计算框架，并具备拓展至其他细胞谱系的潜力。该成果为视网膜退行性疾病的细胞替代治疗提供了新的技术路径，也为化学重编程的机制研究与未来临床转化奠定了重要基础。

温州医科大学眼视光医院学术院长苏建忠教授，同济大学生命科学与技术学院院长高邵荣教授及温州医科大学眼视光医院视觉健康全国重点实验室副主任瞿佳教授为本研究的共同通讯作者。温州医科大学眼视光医院与瓯江实验室联合培养博士后李莎莎、温州医科大学眼视光医院刘慧副研究员和潘少辉副研究员为本研究的共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-67104-w

制版人： 十一

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