Adv Sci丨揭秘硬骨抑素蛋白心血管保护机制

骨质疏松症作为高发慢性骨病，其引发的骨折会大幅提升患者病残率与病死率。随着老龄化加剧，患者数量正成倍增长，相关治疗需求愈发迫切。硬骨抑素蛋白（SOST, sclerostin）作为骨形成的负调控因子，已成为治疗骨代谢疾病的重要靶点。2019年，主要靶向硬骨抑素蛋白loop2 结构域的单抗药物Romosozumab（罗莫索珠单抗）获美国食品药品监督管理局（US-FDA）审批上市，用于治疗绝经后伴有高骨折风险骨质疏松症，是成骨治疗药物历史上的一个里程碑。然而，该抗体在临床试验及上市后的使用中报道了心肌梗死、中风等相关的心脑血管事件，美国食品药品监督管理局（US-FDA）“黑框警告”其心血管风险，欧洲药品管理局（EMA）仅允许其用于无心脏病发作和中风病史的重度绝经后骨质疏松症患者。这意味着有心血管疾病病史的绝经后骨质疏松症患者，将无法通过Romosozumab药物进行促成骨治疗。由此产生了一个临床未被满足的需求，需要为这些有心血管疾病病史的绝经后骨质疏松症患者提供心血管安全的硬骨抑素抑制剂。

针对硬骨抑素单抗III期临床试验中的心血管事件临床数据的荟萃分析和针对高骨密度的编码硬骨抑素蛋白的基因SOST突变人群的荟萃分析结果显示，后天治疗引起的或先天基因突变引起的硬骨抑素水平降低均可导致更高的心血管事件发生率。香港浸会大学研究团队前期研究发现，硬骨抑素蛋白通过不同结构域参与抑制骨形成及抑制动脉粥样硬化等心血管事件。硬骨抑素loop2及loop3结构域参与硬骨抑素对骨形成的抑制作用，而硬骨抑素对心血管事件的抑制作用不依赖loop3结构域。然而，硬骨抑素在心血管系统中的作用机制仍然未知。

近日，香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所张戈教授团队（基于scRNA-Seq的疾病分子机制研究）、粤港澳大湾区适配体转化医学和药物发现国际研究平台王璐瑶教授团队（靶点分子机制研究）、香港浸会大学系统医学与健康科学研究院欧洲科学院院士吕爱平教授团队（计算生物学研究）、香港中文大学医学院张保亭教授团队（心血管实验模型建立与评价）、英国伦敦帝国理工学院医学院欧洲科学院院士马大青教授（英国生物银行UKBB中编码硬骨抑素的SOST基因变异的全基因组关联分析）和香港城市大学欧洲科学院院士黄聿教授（心血管实验设计策略）合作，在国际学术期刊Advanced Science在线发表了题为Macrophagic Sclerostin Loop2-ApoER2 Interaction Required by Sclerostin for Cardiovascular Protective Action的研究论文。该研究阐明了硬骨抑素蛋白参与保护心血管系统的分子机制。这项研究首次表明，硬骨抑素蛋白的loop2结构域与巨噬细胞上的载脂蛋白E受体2（ApoER2，又名LRP8）之间的相互作用参与贡献硬骨抑素对动脉粥样硬化相关心血管事件的抑制作用。为开发无心血管风险的新一代治疗骨质疏松症的创新药物奠定了理论基础。

值得注意的是，本研究首次明确巨噬细胞ApoER2是硬骨抑素蛋白的一个新型受体，并在ApoE-/-小鼠（经典的动脉粥样硬化相关心血管疾病模型小鼠）中阐明了硬骨抑素loop2结构域与ApoER2的相互作用介导硬骨抑素蛋白对 NF-κB 驱动炎症反应、动脉粥样硬化及主动脉瘤的抑制作用。这一发现提示我们，当ApoE缺失或发生突变时，硬骨抑素蛋白在心血管系统中发挥代偿性保护作用。从转化医学角度出发，本研究为预测使用已上市的主要靶向硬骨抑素loop2结构域的抗体（Romosozumab）的心血管风险人群（如APOE 基因变异人群）提供了的临床前线索。此外，特异性靶向抑制硬骨抑素loop3结构域，保留硬骨抑素loop2结构域与巨噬细胞ApoER2的相互作用，有望成为新一代心血管安全的硬骨抑素精准抑制策略。

香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所张戈教授、粤港澳大湾区适配体转化医学和药物发现国际研究平台王璐瑶教授、香港中文大学医学院张保亭教授、及香港浸会大学系统医学与健康科学研究院吕爱平教授（欧洲科学院院士）为该论文的共同通讯作者。粤港澳大湾区适配体转化医学和药物发现国际研究平台王璐瑶教授、香港浸会大学罗守辉骨与关节疾病转化医学研究所博士研究生陶晓卉同学、香港中文大学医学院博士后张宁博士、香港浸会大学系统医学与健康科学研究院博士研究生杨新同学、及香港中文大学医学院博士后江和文博士为该论文的共同第一作者。英国帝国理工大学马大青教授（欧洲科学院院士）在本项研究的英国生物银行样本分析中提供了关键指导。香港城市大学黄聿教授（欧洲科学院院士）对本项研究在心血管实验设计上提供了关键指导。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202518735

制版人：十一

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