上海
免疫检查点抑制剂(immune check point inhibitors,ICIs) 在肿瘤治疗领域成效显著。然而，ICIs所引发的免疫相关不良事件(irAEs) 显著影响肿瘤患者的生存质量和预后。肥胖及其相关代谢疾病患者在接受ICIs治疗时出现心血管疾病和血脂紊乱等不良反应的风险显著升高，但ICIs导致代谢相关的irAEs机制仍未明确。
2025年12月10日，哈尔滨医科大学张志仁教授、季勇教授、刘通教授、浙江大学许大千教授和哈尔滨工业大学陈政教授团队合作在Cell Metabolism上发表了Macrophage PD-1 regulates energy expenditure and metabolic dysfunction under immune checkpoint blockade的研究论文。该研究首次揭示了巨噬细胞程序性死亡受体-1（PD-1）的非经典功能：巨噬细胞PD-1是维持代谢稳态的一个关键保护因子。本研究阐明抗PD-1抗体靶向抑制巨噬细胞PD-1，导致能量消耗降低，产热基因受损的新机制。
在分子机制方面，他们发现：肥胖或炎症状态下的刺激信号（如LPS）通过激活mTOR-ULK1轴，促使ULK1磷酸化PD-1蛋白第250位点苏氨酸（Thr250）。该位点磷酸化后产生“一石二鸟”的双重效应：其一，它破坏了PD-1与E3泛素连接酶FBXO38的结合，从而抑制了FBXO38介导的PD-1泛素化降解、维持其蛋白的稳定性；其二，PD-1 Thr250位点的磷酸化修饰使其胞内区Val223、Ile251和Ala268残基与IRE1α的腔内域、跨膜域及激酶域发生相互作用。该相互作用抑制IRE1α的自磷酸化和多聚化，进而阻断了内质网应激介导的XBP1信号通路过度活化，显著减少下游促炎细胞因子的产生，有效防止由高脂饮食引起的内质网应激驱动的慢性炎症反应。
干预实验结果表明，巨噬细胞特异性PD-1与IRE1α双敲除小鼠能够有效逆转巨噬细胞PD-1缺失所加剧的高脂饮食诱导的代谢紊乱表型，恢复能量消耗降低和产热功能障碍。该研究不仅发现了巨噬细胞PD-1调控系统代谢的“非经典”功能，还系统揭示了mTOR-ULK1-PD-1-IRE1α作为连接免疫调控与能量代谢的核心信号轴，为预防和治疗ICIs诱导代谢性irAE，以及肥胖相关代谢综合征提供了新的潜在靶点。
哈尔滨医科大学 附属第一医院吴明明、杨艳超和 浙江大学医学院胡志强为本文的共同第一作者。哈尔滨医科 大学附属第一医院李悦教授、哈尔滨医科大学药学院潘振伟教授、北部战区总医院闫承慧教授、哈尔滨医科大学附属第二医院赵丹教授及山东大学药学院王硕博士为本研究提供了大力支持。哈尔滨医科大学附属第一医院常婕妤、肖涵、苗畅、张博文、贺之希、朱迪，浙江大学医学院段玉然为本研究提供了重要帮助。
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00493-0
制版人： 十一
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