聚焦胃和胃食管交界处腺癌靶向治疗：Claudin18.2及其他生物标志物的临床应用探索

Claudin18.2开辟胃癌治疗新路径，推动靶向治疗精准化进程

胃癌作为全球范围内发病率与死亡率均位居前列的消化道恶性肿瘤，在东亚地区疾病负担尤为沉重[1]。由于胃癌早期症状较为隐匿，多数患者在确诊时病情已发展至中晚期阶段，导致预后不佳。近年来，随着肿瘤分子分型技术的持续突破以及精准检测手段的不断完善，基于生物标志物的靶向治疗策略为胃癌的治疗格局带来了深刻变革。在此背景下，Claudin18.2（CLDN18.2）作为一种新兴且具有高度特异性的治疗靶点，因其靶向药物在临床研究中展现的显著疗效而备受关注[2]，为CLDN18.2阳性的胃癌患者提供了新的治疗选择。然而，尽管目前胃癌的治疗靶点不断更新，但不同生物标志物的表达重叠关系及其潜在生物学关联尚未完全明确，这在一定程度上限制了综合性精准治疗策略的进一步优化与完善。因此，开展基于胃癌关键生物标志物的关联性研究具有重要的临床研究价值。

The American Journal of Surgical Pathology上发表了一项具有重要临床意义的回顾性研究[3]。该研究对胃及胃食管交界处腺癌中CLDN18.2的表达进行了系统评估，并进一步分析其与临床病理特征及其他生物标志物的关联。此外，研究还对不同组织学形态下CLDN18.2表达的异质性展开了系统性分析。本文特对该研究的核心发现进行提炼与解读，以供读者参考。

研究设计

在研究设计方面，该研究纳入了145例经病理确诊的胃及胃食管交界处腺癌患者。所有病例均接受系统的组织学复核及免疫组化检测，包括人表皮生长因子受体2（HER2）、程序性死亡配体-1（PD-L1）状态及错配修复（MMR）状态评估，并按照既往临床试验标准（≥75%的肿瘤细胞呈中度至强染色）对CLDN18.2进行阳性判读。该研究系统评估了CLDN18.2、HER2、PD-L1、MMR的表达分布、共表达模式以及CLDN18.2的肿瘤内异质性，以评估CLDN18.2作为胃癌治疗靶点的潜在临床应用价值。

图1. 正常胃黏膜与胃食管交界处腺癌组织中CLDN18.2表达强度对比

研究结果

研究显示，在纳入的全部145例病例中，共有70例（48%）病例呈CLDN18.2阳性。在单因素分析中，CLDN18.2阳性在具有印戒细胞特征的肿瘤中更为常见（61% vs 43%，OR=2.14，95%CI: 1.05–4.48，P=0.0391）。在多因素分析中，CLDN18.2阳性仍与印戒细胞特征显著相关（OR=6.21，95%CI: 1.59–27.81，P=0.0113）。进一步对各组织学成分进行分析，结果显示CLDN18.2阳性率在印戒细胞成分中更高（61%），而在管状/乳头状成分中为45%，在低分化非印戒细胞成分中为51%，但此差异未达统计学意义（P =0.1919）。此外，CLDN18.2状态与其他临床病理指标、HER2、PD-L1或MMR状态之间未观察到显著相关性。

同时，共有120例（83%）病例至少具备以下生物标志物中的一种：HER2阳性、PD-L1 CPS≥1以及错配修复缺陷（dMMR）。将CLDN18.2纳入生物标志物谱进行评估后，至少具备一种可靶向治疗标志物的病例数提升至133例（92%）。值得关注的是，在25例三阴性（即HER2阴性、PD-L1阴性、MMR正常）的肿瘤病例中，CLDN18.2呈现阳性的比例达52%，其中转移性病例中CLDN18.2阳性率为50%，这一结果提示CLDN18.2有望为此类患者拓展新的治疗选择。

图2. 不同PD-L1 CPS阈值下胃癌生物标志物阳性分布特征

在肿瘤内异质性方面，72%的病例呈现CLDN18.2“无染色”（<10%肿瘤细胞染色）或“弥漫染色”（≥90%肿瘤细胞染色）的均一性表达模式。在70例CLDN18.2阳性病例中，59例（84%）病例呈均一性阳性。然而，仍有少部分病例（28%）呈异质性表达，提示样本取材可能导致分类偏差的风险。

图3. 胃及胃食管交界处腺癌中CLDN18.2表达的双峰分布模式

此外，CLDN18.2的异质性表达亦可见于具有混合组织学表型的病例中。其异质性表达主要呈现两种形式：其一为“地图样”，即强阳性区域与阴性区域之间存在清晰分界；其二为“交错型”，即在同一显微镜视野内，细胞染色强度存在明显差异。单因素分析结果表明，转移性肿瘤以及高等级腺癌中出现CLDN18.2表达异质性的比例相对较低。然而，在多因素分析中，上述关联均未达到统计学显著性水平。此外，其他临床病理特征亦未显示出与CLDN18.2异质性表达存在相关性。

图4. 不同组织学形态下CLDN18.2的表达差异

总结

该研究结果显示，胃及胃食管交界处腺癌患者中CLDN18.2阳性率达48%，将其纳入生物标志物谱后具备至少一种生物标志物的病例比例提升至92%。在HER2、PD-L1与MMR三阴性肿瘤中，仍有52%的病例表达CLDN18.2，凸显其作为独立治疗靶点的潜在价值。此外，CLDN18.2在印戒细胞型肿瘤中更为富集，染色模式以均一性表达为主，但仍有28%病例存在肿瘤内异质性。通过整合CLDN18.2与多种其他生物标志物的分析，该研究构建了胃癌的生物标志物特征图谱，为其分子特征解析与临床应用提供了重要依据。未来的前瞻性研究将进一步阐明CLDN18.2的生物学意义及临床价值，推动更精准的肿瘤分层与个体化治疗策略的优化。

参考文献：

[1] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.

[2] Kohei Shitara et al. Global prevalence of CLDN18.2 in patients with locally advanced (LA) unresectable or metastatic gastric or gastroesophageal junction (mG/GEJ) adenocarcinoma: Biomarker analysis of two zolbetuximab phase 3 studies (SPOTLIGHT and GLOW). J Clin Oncol 41, 4035-4035(2023).

[3] Liu BL, Cleary JM, Shi J, Hornick JL, Zhao L. Claudin 18.2 and Other Therapeutic Biomarkers in Gastric and Gastroesophageal Junction Adenocarcinomas. Am J Surg Pathol. 2025;49(12):1233-1244.

审批编号：CN-173127有效期至：2026-11-27
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