Nat Cell Biol | 蛋白稳态失衡驱动老年肠道再生迟缓：多胺代谢通路的代偿作用

撰文 | 阿童木

衰老伴随多层级稳态调控能力下降，导致器官功能减弱、组织修复受阻及多种疾病风险上升【1】。关于肠道干细胞在衰老过程中发生的细胞内在改变、微环境通讯异常以及系统性炎症影响已有大量研究。然而，衰老如何重塑组织损伤后的再生机制仍缺乏系统性解析，尤其是哪些可度量的分子事件决定了老年组织再生能力下降，以及是否存在既能增强修复又不增加肿瘤风险的干预方式等。因此，小肠依赖肠道干细胞维持快速更新，为解析这些问题提供了适合的模型。

蛋白稳态（proteostasis）的维持是细胞功能保持稳定的基础，其受损是衰老的典型特征。蛋白翻译、折叠和降解能力下降，将直接影响细胞应对应激和组织在损伤后的修复能力【2】。与低增殖组织相比，小肠上皮在稳态下较少累积蛋白聚集，但在修复等高需求阶段可能暴露出衰老相关的蛋白质稳态障碍，从而影响增殖和组织重建。

多胺（polyamines）作为反映营养与代谢状态的敏感指标，是蛋白稳态调控的重要节点【3】。亚精胺依赖的EIF5A亚精胺化影响翻译延伸、自噬和线粒体功能，是多胺介导生理调控的关键环节。多胺水平随年龄下降，补充多胺在不同模型中可改善干细胞功能，提示其为潜在干预靶点。近期研究显示，禁食（DR）后重新进食（RF）可快速上调多胺代谢并增强肠道修复【4】，但这些机制能否解释老年个体再生迟缓仍未明确，多胺是否在衰老的肠上皮中承担必要的补偿作用也缺乏直接证据。

近日，莱布尼兹衰老研究所—弗里茨·李普曼研究所Alessandro Ori实验室和Francesco Neri实验室等合作在

Nature Cell Biology

Polyamines sustain epithelial regeneration in aged intestines by modulating protein homeostasis

通过5-FU单次注射建立小肠损伤模型，作者发现年轻小鼠肠道损伤后早期出现体重下降、隐窝结构受损、增殖抑制和蛋白质合成下降，并于第5–7天恢复。DIA质谱分析显示约40%的蛋白丰度在损伤过程中发生变化，并形成与转录翻译调控、脂质代谢、免疫反应和细胞外基质重塑等功能相关的四类动态模式。其中翻译相关蛋白在早期下调最为显著，与隐窝蛋白质合成速率降低、类器官形成能力减弱一致，随后在第5天恢复至稳态水平。作者借此系统描绘了小肠修复阶段蛋白质网络在时间维度上的变化。

相比之下，老年小鼠肠道损伤后体重下降更明显，隐窝增殖、分化细胞比例及绒毛结构恢复均显著延后。蛋白质组学分析进一步发现老年肠道存在损伤诱发的蛋白质稳态应激：损伤早期翻译起始因子、蛋白酶体组分、伴侣蛋白及自噬相关蛋白下降，后期呈上升趋势；中期K48泛素化蛋白明显累积，提示蛋白降解效率下降；p62蛋白水平异常上升，而其mRNA未随之改变。这些变化提示老年组织在修复期需要处理更高水平的错误折叠蛋白和降解压力。尽管核糖体蛋白和整体蛋白合成速率在两组间接近，但在年轻小鼠中于恢复期短暂抑制翻译延伸即可重现类似老年小鼠的增殖抑制和修复延迟，并且这一效应仅在损伤背景下出现，进一步支持损伤诱导的蛋白质稳态压力是再生迟缓的核心原因。

类器官实验从细胞内在层面验证了这一过程。老年类器官对5-FU更加敏感，即使低剂量也会显著减少出芽结构并延迟形态恢复。洗脱后其蛋白质合成降低，第3天凋亡略有增加，并伴随基础水平更高的p62与K48泛素化蛋白积累，重现体内的关键蛋白质稳态表型。这些发现表明老年肠道再生迟缓和伴随的蛋白质稳态应激主要源于上皮细胞内在缺陷，而非完全依赖微环境变化。

研究进一步发现，多胺代谢通路在老年肠道隐窝中于损伤后显著激活，包括多胺合成与氧化相关酶上调、多胺水平升高及EIF5A亚精胺化增强，而年轻小鼠中未观察到相同趋势。富含多脯氨酸序列的细胞外基质蛋白（如胶原和纤维连接蛋白）在老年小鼠中亦呈现与多胺动态一致的上调，提示多胺–EIF5A轴可能维持再生过程中对特定结构蛋白的翻译需求。在无外源多胺培养条件下，老年类器官的基础EIF5A亚精胺化较低，但在传代诱导再生后迅速上升，而年轻类器官无明显变化，进一步支持多胺途径的年龄特异性激活是老年肠上皮内在的代偿机制，用于维持蛋白质稳态并促进关键细胞外基质蛋白合成，从而部分对抗再生延迟。

多胺的功能重要性通过遗传和药理学手段得到验证。在老年小鼠中抑制ODC1会加重修复延迟，使体重难以恢复并明显抑制隐窝增殖。年轻小鼠中肠上皮特异敲除Odc1也导致再生迟缓、绒毛细胞密度下降，并放大5-FU诱导的蛋白质组变化，包括蛋白酶体组分和TRiC伴侣复合物的进一步上调。这些结果一致表明，多胺代谢对于损伤后小肠维持蛋白质稳态与顺利完成再生是必需的。

此外，增强多胺水平可改善修复效率。30天饮食限制后连续2天重新进食可迅速提升老年隐窝的多胺及EIF5A亚精胺化水平，并在损伤后第2天提前提升蛋白质合成和增殖，显著减轻体重丢失。在年轻小鼠中，DR或DR+RF均能改善修复，而在老年小鼠中仅DR+RF具有显著效果，提示老年再生过程更依赖多胺水平上升。损伤前口服补充亚精胺和精胺可使隐窝多胺水平显著升高，并在损伤后有效加速体重与增殖指标的恢复，且显著减弱蛋白质组重塑幅度，即使在稳态下也可轻度提升隐窝增殖。

综上所述，本研究系统揭示了衰老小肠在损伤修复阶段 出现显著的蛋白质稳态压力，并明确多胺–EIF5A轴在这一背景下承担关键的代偿作用。老年组织更依赖多胺维持特定蛋白的翻译、处理蛋白聚集压力并完成结构恢复，抑制多胺会放大再生缺陷，而提升多胺水平则可显著改善修复能力。研究为理解衰老组织的再生逻辑提供了重要框架，并提示通过代谢性干预增强老年肠道修复具有可行性。未来需要在长期模型中进一步评估其安全性，以在促进组织再生与避免异常增殖之间取得适当平衡。

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01804-9

制版人： 十一

参考文献

1. López-Otín, C., Blasco, M. A., Partridge, L., Serrano, M. & Kroemer, G. The hallmarks of aging.Cell153, 1194–1217 (2013).

2. Labbadia, J. & Morimoto, R. I. The biology of proteostasis in aging and disease.Annu. Rev. Biochem.84, 435–464 (2015).

3. Madeo, F., Eisenberg, T., Pietrocola, F. & Kroemer, G. Spermidine in health and disease.Science359, eaan2788 (2018).

4. Imada, S. et al. Short-term post-fast refeeding enhances intestinal stemness via polyamines.Nature633, 895–904 (2024).

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