Nsture：禁食通过激活糖皮质激素增强乳腺癌治疗效果

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

激素受体阳性（HR+）乳腺癌，包括雌激素受体阳性（ER+）和孕激素受体阳性（PR+）乳腺癌，占所有乳腺癌诊断病例的 75%，内分泌疗法是 HR+ 乳腺癌患者在辅助治疗和转移性治疗中的主要治疗手段。然而，标准内分泌疗法的疗效因原发性或获得性耐药而受到限制。

周期性禁食可增强内分泌疗法对 HR+ 乳腺癌的疗效，并在动物模型中延缓获得性治疗耐药性。临床研究表明，只喝水的禁食或模拟禁食饮食（FMD；低热量、低蛋白、低糖的素食饮食，能重现禁食的代谢效应）对于患有不同类型的癌症患者（乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌、肺癌及妇科肿瘤）来说是可行且安全的。

之前的研究显示，禁食可增强内分泌疗法对 HR+ 乳腺癌的治疗效果。然而，这种益处背后的这种效应背后的机制仍不清楚。此外，辅助内分泌治疗方案需要连续每天治疗五到十年，这使得在内分泌治疗期间长期坚持联合饮食干预极具挑战性。

2025 年 12 月 10 日，荷兰癌症研究所、意大利热那亚大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation 的研究论文。

该研究表明，禁食通过激活糖皮质激素增强乳腺癌治疗效果。

大多数乳腺癌是由雌激素受体 α（ERα）激活所驱动的，内分泌治疗是这些患者的主流治疗方法。然而，耐药性很常见，患者在经历数年的内分泌治疗后往往会出现肿瘤复发和进展。

周期性禁食可增强标准内分泌疗法的效果，并延缓获得性耐药的发生，但其潜在作用机制尚不清楚。

在这项最新研究中，研究团队探究了禁食增强他莫昔芬（TMX）对 HR+ 乳腺癌的治疗效果的生物学机制，他莫昔芬是应用最广泛的内分泌疗法之一，从而确定能够替代禁食或间歇性禁食对 HR+ 乳腺癌患者有益效果的治疗策略。

研究团队发现，当与内分泌疗法结合使用时，禁食会在雌激素受体 α 阳性（ERα+）乳腺癌异种移植瘤中诱导广泛的表观遗传重编程，大规模激活糖皮质激素受体（GR）和孕激素受体（PR）信转导，同时降低激活蛋白-1（AP-1）家族成员的活性。

在 ERα+ 乳腺癌的体内模型中，禁食期间糖皮质激素受体（GR）驱动的基因程序会被选择性激活，而 GR 基因敲除则会阻碍禁食联合他莫昔芬的抗肿瘤效果。外源性给予糖皮质激素类药物地塞米松，可重现禁食增强的抗雌激素作用，从而促进肿瘤消退。

该研究还表明，接受周期性模拟禁食饮食的人类患者，其血液中的孕酮和皮质醇浓度有所升高。此外，在模拟禁食饮食后收集的肿瘤样本中，糖皮质激素受体（GR）的激活与增殖标志物呈负相关，这为在动物模型中的观察提供了临床证实。

总的来说，这项研究表明，糖皮质激素受体（GR）的激活在禁食增强乳腺癌内分泌治疗活性方面发挥着关键作用，并提示在这一情况下，应评估皮质类固醇药物作为内分泌治疗的辅助手段。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09869-0