慢性压力如何促进肿瘤转移？中山六院兰平、何真团队揭示关键机制

许多肿瘤患者都深有体会：确诊后，身体与心理的双重压力如影随形。这些压力是否会让病情雪上加霜？

我院兰平教授、何真主任医师团队通过多年的临床实践与基础研究，在人群队列及小鼠实验中发现，慢性压力与结直肠癌的远处转移存在显著相关性。但这一发现始终缺乏明确分子与生物学基础支持。压力为何会让肿瘤拥有更强侵袭力？为何压力消除后，转移仍持续？这些肿瘤研究领域悬而未决的科学难题，如今有了突破性解答。

近日，中山大学附属第六医院兰平教授、何真主任医师团队在国际消化学权威期刊Gut发表最新研究成果“Gut microbe alleviates stress-related cancer metastasis by oleic acid degradation”（点击文末阅读原文查看），系统揭示慢性压力导致肿瘤转移的完整微生态机制链条。研究发现，慢性压力会显著降低肠道保护性益生菌Bifidobacterium animalis（动物双歧杆菌），导致关键脂质分子油酸（OA）在体内大量堆积，而油酸正是促进癌细胞迁移、侵袭及远处定植的重要代谢驱动因子。补充动物双歧杆菌，或者是携带其油酸水合酶的转基因菌株，可显著分解油酸、抑制压力相关转移。这一发现为回答“压力为何促转移”给出了重要的证据，并提出了可直接走向临床的新型干预策略——益生菌或工程菌预防癌转移。

研究团队首先利用小鼠慢性压力模型模拟人类长期受压状态，结果发现，长期受压的小鼠出现了明显更多的肺部和肝脏转移灶。更令人意外的是，即使压力解除、激素水平恢复正常，小鼠体内的转移仍然持续增加，说明压力在体内留下了“长久的痕迹”。研究人员由此将目光转向肠道菌群，结果发现：当小鼠是无菌状态或使用抗生素清除菌群后，压力带来的转移现象完全消失，也就是说，肠道微生物是压力促使癌细胞扩散的重要力量。

宏基因组测序进一步揭示了核心菌种的变化：慢性压力会显著耗竭肠道中的动物双歧杆菌（B.animalis）。脂质组学分析进一步解释了其机制基础。压力状态下，小鼠体内油酸水平明显升高，而在口服动物双歧杆菌后油酸得以恢复至正常水平。这说明压力导致动物双歧杆菌减少后，油酸无法被有效降解，因而在肠道及循环系统中累积，为癌细胞的迁移和侵袭提供了“燃料”。

更深入的机制研究显示，动物双歧杆菌抵抗肿瘤转移的关键在于其表达的油酸水合酶（OhyA），能将油酸转化并降解，从源头阻断脂质驱动的恶性行为。为了直接验证这一机制链条，研究团队构建了表达OhyA的转基因菌株。结果显示，该转基因菌株不仅能有效降低油酸水平，还能显著抑制压力诱导的转移，即使在外源补充高油酸的情况下仍能发挥保护作用，进一步证实了这一代谢通路在压力相关肿瘤转移中的核心作用。

压力究竟如何改变肠道微生态？研究发现，慢性压力导致体内皮质酮水平长期升高，而皮质酮可直接重塑肠道环境。皮质酮会改变肠黏膜上皮的代谢状态，打破原有的微生态平衡，使动物双歧杆菌明显减少。单独给予皮质酮即可重现菌群紊乱与动物双歧杆菌耗竭，证明压力激素本身就是驱动菌群变化的直接因素，反映出压力可能通过“改写肠道微生态”被身体长期记录。

更重要的是，这一机制在临床中也得到验证。研究团队分析结直肠癌患者数据发现，高压力状态患者体内动物双歧杆菌丰度明显下降，油酸水平显著升高，远处转移发生率更高。这与动物模型观察完全一致，形成了从小鼠到人群的闭环证据，证实“压力—菌群—脂肪酸—转移”这一机制不仅存在于实验体系，更真实影响着肿瘤患者的病程与生活。

本研究首次完整揭示慢性压力通过激素驱动微生态失衡、改变脂质代谢从而促进肿瘤恶性行为的新机制，并提供了清晰可干预靶点。补充动物双歧杆菌、开发工程菌疗法，均有潜力成为未来临床用于抗转移的创新策略。未来，压力管理不再仅依赖心理层面干预，而可能进入“益生菌/代谢酶有药可用”的精准治疗时代。这项发表于Gut的研究不仅回答了肿瘤研究领域长期未解的问题，更为癌症防转移治疗提供了全新的、生物学逻辑明确的解决方案。未来，一株菌、一个酶，可能成为抵御心理压力导致癌转移的关键武器，为患者带来真正的深层获益。

本研究获得了国家重点研发计划、国家自然科学基金及广东省基础与应用基础研究基金等多个项目的支持。中山大学附属第六医院刘琛博士后、宫俊丽副研究员、罗展浩助理研究员、赖鹏硕士研究生为本文的第一作者，兰平教授、何真主任医师为本研究的通讯作者。

专家介绍

结直肠外科

兰平 教授

二级教授、一级主任医师，博士生导师，中山大学附属第六医院结直肠外科学科带头人。

国务院特殊津贴获得者、国之名医“卓越建树”奖获得者、卫生部有突出贡献中青年专家、国家重点研发计划项目首席科学家、中山大学首届名医、“南粤百杰”人才、广东省医学领军人才、《中华胃肠外科杂志》主编、人卫社五年制 本科《外科学》教材主编、美国外科医师学院委员（FACS）、英国皇家外科学院委员（FRCS）、广东省医学会副会长。

擅长领域：从事结直肠外科临床和教学工作30余年，擅长低位直肠癌的保肛手术、局部晚期或复发性结直肠癌、克罗恩病并发症以及溃疡性结肠炎的手术治疗。

研究方向：结直肠肿瘤筛查与防治；肠道菌群与肠道疾病的关系；炎症性肠病、干细胞、多组学与肠道免疫微环境。

出诊时间：周一上午（金融城院区）

结直肠外科六区

何真 主任医师

中山大学附属第六医院结直肠外科六区主任医师，博士生导师。“人体微生态与老年慢性疾病”教育部重点实验室副主任。国家高层次青年人才。

人民卫生出版社八年制《外科学》配套教材《外科学实习指导》副主编，人民卫生出版社《中国医学教育PBL案例库》常务编委，国家卫生健康委员会“十三五”规划临床医学专业第二轮器官-系统整合教材《消化系统与疾病》编委，国家卫生健康委员会住院医师规范化培训教材《外科学 普通外科学》（第3版）编委。

擅长领域：直肠癌、结肠癌、溃疡性结肠炎、克罗恩病的规范化外科微创治疗，尤其擅长超低位直肠癌的微创保肛手术及炎症性肠病的微创手术治疗。

科研成果：以通讯作者（含共同）的论著发表于Nature, Gut, Cell Host & Microbe, Cell Discovery, Cancer Research, Advanced Materials, Advanced Science, Nature Communications, Molecular Therapy, Gut microbes, eBioMedicine, Cell reports等。

学术任职：中国健康促进与教育协会消化道健康和功能康复分会副主任委员、广东省精准医学应用学会结直肠癌分会主任委员、广东省精准医学应用学会炎症性肠病分会副主任委员等。

出诊时间：周五上午（金融城院区）

责任编辑：刘山青

初审：张源泉、戴希安

审核：乐虞莹、吕竹

终审：李文敏

审定发布：李汉荣