IF=53！南方医科大学侯凡凡团队取得新进展

高尿酸血症被认为是慢性肾脏疾病（CKD）发生和进展的一个可改变的危险因素。关于降尿酸治疗（ULT）对CKD合并高尿酸血症患者肾脏预后的影响仍存在争议。

2025年12月9日，南方医科大学侯凡凡及徐欣共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy在线发表题为“Urate-lowering therapy and kidney outcomes in patients with chronic kidney disease and hyperuricemia”的研究论文，研究人员进行了一项队列研究，使用顺序目标试验模拟框架来评估CKD和高尿酸血症患者启动ULT与单独支持治疗（对照组）的复合肾脏结局。中国肾脏数据系统数据库共纳入了269,831例接受支持性治疗的CKD和高尿酸血症患者（56,936例特殊患者）。主要终点是综合肾脏终点，定义为估计GFR或终末期肾脏疾病（ESKD）下降超过40%。

综合肾脏结局的3年累积发生率在ULT组和对照组分别为19.69%和23.22%，风险差异为- 3.53% （95% CI, - 5.25%至- 1.94%）。估计ESKD、全因死亡率和心血管死亡率的3年风险差异分别为- 1.88%（- 3.28%至- 0.45%）、- 2.25%（- 3.02%至- 1.51%）和- 0.69%(- 1.33%至- 0.05%)，所有这些都有利于ULT组。亚组和敏感性分析的估计值与初步分析的估计值一致。因此，在3期或以上CKD和高尿酸血症患者中，ULT与肾脏疾病进展和死亡率显著降低相关。需要大型随机临床试验来评估ULT在这些患者中的效果。

慢性肾脏疾病（CKD）是全球最严重的非传染性疾病之一，影响全球8-14%的成年人。CKD患者患终末期肾病（ESKD）的风险明显增加，对主要心血管事件的易感性也增加。这些并发症的合并导致疾病各个阶段的预后严重恶化。每年约有260万人死于该病，其中96万人死于ESKD。包括2021年全球疾病负担（GBD）研究在内的研究预测，CKD将在不久的将来成为第十大死亡原因。认识到这一迫在眉睫的灾难，世界卫生组织（WHO）发起了一项全球请愿，正式将慢性肾病确立为全球卫生优先事项，强调了有效干预策略的紧迫性。

以血清尿酸水平升高为特征的高尿酸血症是CKD患者中一种常见且可改变的合并症。根据1999-2018年美国国家健康与营养调查，高尿酸血症在CKD人群中的患病率高得不成比例，占这些患者的24%，而普通人群的这一比例为11.9%。此外，随着肾脏疾病的进展，患病率急剧增加，3-5期的患病率比1期高出近10倍，观察数据还表明，高尿酸血症不仅与CKD的发展和加速进展有关，而且与主要心血管事件和全因死亡率的风险增加有关。然而，血清尿酸水平升高在肾功能恶化中的作用仍不清楚。

尿酸水平升高也可能是由于肾脏排泄减少、利尿剂使用或氧化应激增加所致。这提出了一个关键的临床问题：尿酸仅仅是肾功能下降的生物标志物，对治疗毫无意义，还是作为一个可改变的目标，有助于CKD进展，这将改善CKD患者的预后。如果尿酸主要是肾脏清除率降低的无害标志，那么降尿酸治疗（ULT）对于减缓疾病进展可能在临床上没有意义。相反，如果它是一个活跃的危险因素，有针对性地管理高尿酸血症可以显著改善CKD患者的预后。

研究人群流程图（图源自Signal Transduction and Targeted Therapy

尽管有很强的观察联系，但没有足够有力的证据证明ULT对CKD患者的有益作用。之前的临床试验，如Siu等人和Goicoechea等人进行的试验，提供了初步的支持性证据，表明别嘌呤醇可能减缓肾脏疾病的进展并降低心血管疾病的风险。这些早期的研究采用了相对困难的结果，如心血管事件或CKD进展，血清肌酐升高超过40%。然而，最近报道的三项随机对照试验（RCTs）并未发现ULT在不同患者组中减缓肾功能丧失的益处，包括1型糖尿病、进展性CKD无痛风或CKD合并无症状高尿酸血症患者。这些证据的总体特点是群体异质性，纳入的参与者年龄范围广（例如40-70岁），基线肾功能差异很大（估计肾小球滤过率[eGFR]水平从15-59 ml/min/1.73 m2到40-99 ml/min/1.73 m2）。此外，一些试验包括血清尿酸水平正常的参与者。这些试验中使用的终点主要是替代结果，如eGFR的绝对变化或斜率。

目前的肾脏疾病改善全球结局指南谨慎地建议，对于无症状高尿酸血症的CKD患者，不建议常规使用降尿酸药物来减缓疾病进展，并承认这些结果的低确定性和不一致性。在现实世界的实践中，慢性肾病和高尿酸血症患者中ULT的临床应用仍未解决。这种不一致性和随机对照试验的不一致性需要来自真实世界数据的证据来获取不同患者群体的有效性，基于常规临床环境中的管理来评估ULT的真正有效性与确定的长期临床结果。

为了解决这一关键的知识缺口并提供有力的证据，研究人员设计了当前的研究来评估ULT在减缓CKD进展方面的实际有效性。该研究的目的是模拟一项目标试验，使用来自中国肾脏数据系统（CRDS）的大型回顾性队列，包括中国28个区域医疗中心。这种新颖的方法使研究人员能够严格比较治疗效果，同时最大限度地减少观察数据中固有的偏差。最终，这些发现有可能为慢性肾病和无症状高尿酸血症患者中ULT的作用提供实际证据。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-025-02497-0