只差五个碱基，就能改变染色质凝聚体的物理属性？

当捕食者突然出现时，鸟群能够在一瞬间完成整齐的转向。令人惊奇的是，这种协调并不是由某一只“领头鸟”发出的指令，而是凭借整体涌现出的集体智能。这种现象被称为“涌现”：当许多个体聚在一起时，会产生出单个个体根本不具备的全新行为和功能。

在细胞内部，也上演着类似的故事。成千上万个分子看似杂乱无章地运动，但其中一部分却能彼此识别和聚集，形成具有特定结构和功能的细胞组织——仅通过研究单个分子，是无法预测整体特性的。

不过，要弄清这种涌现特性是如何产生的——例如，细胞中一种叫作凝聚体的结构，究竟如何能由高速运动的分子自发形成——一直是个非常棘手的问题。

近日发表在《科学》杂志的一项研究中，研究人员揭示了凝聚体的性质是如何由其组成的分子特性涌现而来。他们的研究聚焦于染色质。染色质由DNA和组蛋白组成，可以在体外和细胞内通过类似“油水分离”的物理过程（相分离），形成凝聚体。

但一直以来研究人员并不清楚单个核小体（DNA+组蛋白）是如何逐层组装成可见的凝聚体的，也不清楚这些相互作用如何决定凝聚体是像液体还是像固体。新研究则通过多尺度分析，填补了这一认知空缺。

三种技术的结合

染色质纤维由核小体通过连接DNA串联而成。之前的研究发现连接DNA的长度会影响染色质纤维是否容易发生相分离，但为什么会这样一直不清楚。

在新研究中，研究人员结合了三种技术：

• 冷冻电子断层成像术（cryo-ET），用于捕捉核小体的组织方式及纤维结构；

• 分子模拟，用于量化组蛋白尾部如何参与核小体之间的相互作用；

• 光学显微镜，用于测量凝聚体的动态行为和黏弹性。

如何对凝聚态进行成像。为了可视化凝聚体内部的分子，研究团队采用了冷冻电子断层扫描——这种显微术可以在接近自然状态下，以高分辨率重建生物样品的三维结构。（图/HHMI）

结果显示，仅仅在两个核小体之间的连接DNA多增加5个碱基，就会改变核小体的空间排列方式，进而影响染色质纤维之间的相互作用及凝聚体的整体网络结构。

这种细微的间隔差异会使形成的染色质凝聚体呈现完全不同的材料特性：一种更像液体，另一种则更像固体。

Cryo-ET对染色质凝聚体的成像结果：黑白部分显示构成凝聚体的单个核小体，紫色部分为凝聚体中核小体的高分辨率重建结构。（视频/Zhou et al.）

这些物理特征解释了为什么有些染色质纤维更容易发生相分离，以及为何不同类型染色质形成的凝聚体具有不同的材料属性。

视频展示了连接DNA的长度如何影响结构的排列方式，从而影响染色质纤维之间的相互作用以及凝聚体的网络结构。（视频/Margot Riggi）

凝聚体研究的新蓝图

除了染色质外，这项研究还为探究多种生物分子凝聚体的组织与功能提供了蓝图。搞清凝聚体如何形成和运作，有助于解释当凝聚过程失调时会出现什么问题——而这可能正是多种疾病（从神经退行性疾病到癌症）的潜在诱因。

研究人员表示，通过这类研究，将能更好地理解异常凝聚体如何导致疾病，并有望为开发新一代治疗手段提供依据。

#参考来源：

https://www.hhmi.org/news/chromatin-condensates-dna-structure-imaging

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv6588

#图片来源：

封面图&首图：Pixabay