四川
千等万等，RFdiffusion3（RF3）终于开源！
作为业内最受关注的通用蛋白质模型之一，RFdiffusion3由诺贝化学奖得主David Baker团队倾力打造。
RFdiffusion3不仅继承了前代的成果，更以原子级的精度、十倍级的计算速度和通用平台能力，带来了更加优秀的设计能力。
这意味着，RFdiffusion3可广泛应用于抗体药物开发、新型催化酶、基因编辑工具设计、合成生物学等领域，而且更快更准确！
团队称：“我们把它当作一个通用模型并免费分享，让科学界能够创造出我们甚至还没想象过的东西。”
论文链接：https://doi.org/10.1101/2025.09.18.676967
开源代码链接：https://github.com/RosettaCommons/foundry
线上版本：https://app.tamarind.bio/tools/rfdiffusion3
不仅如此，Nature还在同一天刊载了Baker团队的最新成果，利用上一代RFdiffusion2无需任何实验改造优化，实现零样本从头设计高活性金属水解酶！
图：Computational design of metallohydrolases
随着RFdiffusion3的开源，从此人类进入可「按需设计生命分子」时代。
多个关键创新，蛋白质最夯模型
2021年，David Baker将扩散模型创新性地引入蛋白质设计领域，引发了业界的轰动，这就是著名的RFdiffusion。
在此基础之上，团队又推出了RFdiffusion2，能从头设计出具有高精度的蛋白质。
相较于前几代模型，此次RFdiffusion3进行了多个重大升级。
其核心突破在于：全原子（All-atom）层面的蛋白质设计模型。
不同于以往在残基（氨基酸）上建模，RF3直接在全原子（All-atom）层面进行扩散运算。
这也意味着，RFdiffusion3让研究人员直接给蛋白质装上了“近视眼镜”，能够精确构建蛋白质与其他功能分子之间的相互作用界面。
图：RFdiffusion3实现全原子精度设计
这个功能让RFdiffusion3让蛋白质模型在复杂功能设计中所能实现的控制达到了前所未有的高度，可针对几乎任何目标分子设计结合蛋白，为任意化学反应打造高效催化剂，甚至构建复杂的蛋白质组装体。
此外，研究人员RFdiffusion3还将计算成本的极致优化，有利于各大实验室和企业部署和训练。
相比AlphaFold3约3.5亿个可训练参数，相比RFdiffusion3仅拥有1.68亿个可训练参数，还不到前者的一半。
尽管采用了计算量更高的全原子方法，但RFdiffusion3在计算时间上也有非常大的提升，比此前的RFdiffusion2快十倍。
在计算基准测试中，它在蛋白质-蛋白质结合、蛋白质-DNA结合、蛋白质-小分子结合和酶设计任务中表现相当甚至超过了以往工具。
此外，RF3还是一款蛋白质领域的通用基础模型。
RFdiffusion3整合了此前仅存在于零散、专用模型中的设计能力。无论是设计对称、结合蛋白还是催化蛋白，研究人员现在都可以使用单一通用工具进行设计。
零样本设计酶时代，真的来了
就在同一天，Baker团队还在顶级刊物Nature刊登了另一篇重磅文章，利用上一代的RFdiffusion2成功从头设计出金属水解酶。
它直接证实了AI能够仅依靠非常少的信息，设计具有较高催化效率的金属水解酶。
要知道，从头蛋白质设计领域最难攻克的“圣杯”之一，大自然的酶是经过几十亿年进化而来，要设计具有热稳定性、催化活性的酶，现有计算方法难以一次性兼顾。
图：RFdiffusion2设计方法
而研究人员在不依赖天然酶的情况下，直接从量子化学计算出的活性位点几何结构出发，利用RFdiffusion2生成了具有极高催化活性的金属水解酶。
第一轮设计，96个候选设计中成功表达了86个，其中5个显示出高于背景的活性。最有效的设计ZETA_1，其催化效率达到16,000 M⁻¹s⁻¹，已经比此前所有未经实验优化的人工设计金属酶高出数百倍。
基于第一轮的经验，研究人员升级RFdiffusion2后，明确包含了碱催化，又从96个设计里筛出11个高活性酶。
其中ZETA_2的催化速率接近经过多轮定向进化得到的天然金属水解酶水平，催化效率（kcat/KM）达53000 M⁻¹s⁻¹，催化速率常数（kcat）达到1.5 s⁻¹。
团队测试晶体结构后，实验结构与设计模型高度吻合，实现了设计闭环！
这是零样本蛋白质设计的重大突破。
这意味着，仅仅需要极少的催化信息，就能够从计算机设计高效酶，并得到湿实验验证，而无需定向进化或筛选。
要知道，以上都是RFdiffusion2的基础之上做的。
RFdiffusion3今年9月才发布，12月才开源。随着RFdiffusion3的开源释放，意味着全球科学界都可以在此基础上进行创新。
未来我们可以期待全球团队基于RFdiffusion3这一成果，将蛋白质设计推向一个全新的高度。
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