Cell Death Differ丨揭示POLD3在维持亲代组蛋白遗传稳定性中发挥核心作用

在细胞生命活动中， DNA 复制不仅是遗传信息稳定传递的基础，也与染色质结构和表观遗传信息的继承紧密相连。每一次细胞分裂过程中，亲代组蛋白所携带的表观遗传 “ 记忆 ” 必须被精准传递至新生 DNA ，否则可能导致基因表达失调、细胞命运紊乱乃至疾病发生。

近年来，大量研究表明，亲代组蛋白传递过程的微小偏差与肿瘤发生、复制压力应答异常及发育障碍等密切相关。然而，在 高速且 高度动态的复制叉环境中，究竟有哪些关键分子负责 “ 护送 ” 亲代组蛋白穿越复制机器并确保其精准继承，仍是染色质生物学与 DNA 复制领域的核心难题。

近日，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所 ， 定量合成生物学全国重点实验室甘海云研究员团队 与李楠研究员团队合作， 在Cell Death & Differentiation发表题为Proximal proteomics analysis reveals DNA polymerase δ subunit 3 is a new MCM2 binding partner and promotes parental histones inheritance in mammalian cells的研究论文。该研究通过临近标记蛋白质组学系统性揭示：DNA聚合酶δ的关键亚基POLD3是MCM2的全新互作因子，并证明POLD3–MCM2复合体在促进亲代组蛋白向新生DNA链的精准分配中发挥关键作用。这一发现在哺乳动物细胞中将 DNA 复制酶复合体与表观遗传信息传递直接联系起来，为理解复制叉处染色质稳定性维持提供了新机制，也为探索基因组稳定性相关疾病的发病机理奠定了基础。

在哺乳动物细胞中，亲代组蛋白如何在复制过程中实现稳定传承一直是研究难点。携带关键表观遗传修饰的 (H3–H4)₂ 四聚体必须在 DNA 复制期间被精确拆卸、转运并重新装配至子代染色质上。 根据 此前 的 研究 可 知 MCM2 与 POLE3/POLE4 可能作为组蛋白的 “ 载体 ” ，但与之协作的关键因子及其工作机制尚不明确。

本研究通过临近标记蛋白质组学 技术 捕获 了 MCM2 和 POLE3/POLE4 周围的潜在伙伴，构建了可能参与亲代组蛋白分配的候选蛋白库。通过蛋白质质谱筛选与生化验证，研究团队发现敲低 POLD3 会显著降低亲代组蛋白向新生 DNA 的对称分配效率 。有意思的是，哺乳动物中的 DNA 结合蛋白 AND-1 （又称 WDHD1 ，是 酵母 染色体传递保真蛋白 4 （ CTF4 ） 的同源蛋白）并未表现出在酵母中类似的组蛋白遗传功能，提示不同物种在表观遗传继承机制上存在重要差异。

进一步的 Co-IP 与 ITC 实验证实， POLD3 、 MCM2 与 (H3–H4)₂ 四聚体可形成稳定复合物。这表明 DNA 复制不仅完成碱基的合成，还协同执行一套精密的表观遗传 “ 搬运工程 ” ，确保染色质信息的连续性与完整性。

总之， 该研究从多角度证实 POLD3 在维持亲代组蛋白遗传稳定性中发挥核心作用：它直接参与表观遗传信息的传递，并拓展了 MCM2 在染色质继承中的功能网络。尤其在普遍存在复制压力的肿瘤细胞中， POLD3–MCM2 轴的功能异常可能与染色质紊乱及基因组不稳定性密切相关，有望为未来 开发 靶向 疗法 提供新的分子切入点。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01619-z

制版人：十一

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