Cell Metab丨利用数字孪生技术破解脑癌代谢

撰文 | 染色体

代谢靶向治疗依赖对肿瘤真实代谢通路活性的精准评估，但临床中代谢活性仍难以量化【1】。稳定同位素示踪与代谢流分析（MFA）虽可追踪营养物质在细胞内的去向，却无法直接测定代谢通量【2】；同时，MFA通常需要稳态或多时间点的采样，而这在体内环境中难以实现。外科手术示踪中往往只能短时间给药并获得单个时间点的样本，使传统MFA无法用于人体肿瘤的体内代谢流测定【3】。

近日，来自美国密歇根大学的 Deepak Nagrath， Daniel R. Wahl 与 Costas A. Lyssiotis 共同在 Cell Metabolism 期刊发表题为 Digital twins for in vivo metabolic flux estimations in patients with brain cancer （用于脑癌患者体内代谢流估算的数字孪生技术）的文章。 研究团队利用数字孪生模型（DTF），结合单细胞 13C 代谢流分析（13C-scMFA），实现胶质瘤患者体内代谢流及单细胞代谢通量的定量测算。研究揭示了肿瘤细胞增强的嘌呤合成能力与丝氨酸摄取特征，并刻画了患者间显著的代谢异质性，可用于预测代谢抑制剂的疗效、识别更精确的代谢靶点与潜在生物标志物。

研究人员首次通过数字孪生框架，与非稳态同位素MFA和卷积神经网络（CNN）的整合，用于癌症代谢，实现患者肿瘤代谢通路的体内定量。同时，因同位素示踪无法区分肿瘤中不同细胞的代谢贡献，研究人员开发了单细胞MFA（13C-scMFA），将scRNA-seq与同位素示踪结合，用于单细胞层面的代谢流分析。

DTF精准解析胶质瘤体内代谢流

研究通过构建DTF，整合了患者来源的 scRNA-seq 数据、体内 ¹³C 同位素富集信息、代谢流分析（FBA）与非稳态同位素 MFA（INST-MFA）。然后基于这些数据大规模模拟代谢通量与代谢物的时间依赖性同位素分布（MIDs），以重建患者胶质瘤的代谢网络状态。随后，这些模拟结果作为输入训练CNN，使模型能在临床可获得的“单时间点”条件下预测代谢物来源与关键代谢通路活性。此外，团队开发了独立的13C-scMFA，通过整合 scRNA-seq 与同位素示踪数据实现细胞层面的代谢通量估计，并与CNN预测结果进行相关性验证，确保CNN能够捕捉真实的体内代谢流变化。13C-scMFA还能进一步解析肿瘤微环境（TME）内不同细胞类型之间的代谢异质性与相互作用，为DTF在体内代谢流判断提供生物学支持。

胶母瘤丝氨酸与鸟苷酸代谢来源的解析

利用单细胞通量分析（scFBA），研究发现胶母瘤恶性细胞可从肿瘤微环境获取丝氨酸。scRNA-seq 的代谢互作分析表明，星形胶质细胞（ACs）具有最强的丝氨酸合成与分泌潜力；相反，神经元和肿瘤细胞对丝氨酸的摄取最为显著。进一步分析显示，ACs 拥有更高的葡萄糖来源丝氨酸新生能力，自身消耗较低，因此能向TME释放大量丝氨酸；而肿瘤细胞则主要从TME摄取丝氨酸，并将其用于一碳代谢与嘌呤合成。体外¹³C-葡萄糖示踪亦验证ACs能分泌丝氨酸，而神经元与GBM细胞主要从外界摄取。利用 DTF结合体内 ¹³C 示踪，研究团队进一步预测不同患者肿瘤中丝氨酸的来源通量。CNN模型能够从复杂的 MIDs 中区分 TME 来源、血浆来源与葡萄糖新生合成的相对贡献。模型在多种小鼠 GBM 模型中得到验证，并显示部分肿瘤高度依赖血浆丝氨酸，提示其可能对膳食丝氨酸限制更敏感；另一些病例则更依赖TME来源的丝氨酸。 研究进一步将 DTF 用于嘌呤代谢，特别聚焦于 GMP（鸟苷酸）的来源解析。由于体内示踪的复杂性，使得新生路径（IMPDH 依赖）与回补路径（HPRT1 依赖）难以直接区分，DTF通过大量模拟 MIDs 训练CNN，并成功预测两条路径的相对贡献。在小鼠实验中，模型准确反映了新生GMP合成的抑制情况，并与¹⁵N及¹³C双示踪结果一致。将模型应用于患者样本时，研究发现所有患者的肿瘤至少三分之一的GMP来源于新生合成，部分患者几乎完全依赖IMPDH途径，为预测IMPDH抑制剂治疗反应提供关键依据。

胶母瘤TME代谢异质性的单细胞解析

最后，研究人员利用13C-scMFA系统性解析胶母瘤 TME 中的代谢通量。基于scRNA-seq，研究人员识别出多种细胞类型及其患者特异性的状态差异，并发现恶性细胞与髓系细胞占比最高。结合¹³C-MIDs后，13C-scMFA可在单细胞层面量化细胞内及细胞间的代谢流，能够清晰区分血浆来源与TME来源代谢物。结果显示，星形胶质细胞在葡萄糖驱动的丝氨酸合成方面表现更为活跃，而肿瘤细胞的丝氨酸来源在不同患者间存在显著差异，并普遍将丝氨酸用于甘氨酸生成，这表明肿瘤细胞可能对相关代谢抑制剂具有敏感性。这一发现在多种小鼠GBM模型中得到实验验证。此外，进一步的嘌呤代谢分析显示，大多数患者的肿瘤细胞主要依赖IMPDH介导的新生GMP合成，提示IMPDH抑制剂可能具有潜在的治疗价值。

综上所述，该研究 团队建立了一个能够定量评估患者体内肿瘤代谢活性的数字孪生体系，并配合13C-scMFA对TME代谢进行深度解析。该方法不仅揭示不同患者之间的代谢通路依赖差异，还能预测哪些患者可能更适合特定的代谢靶向治疗，从而推动肿瘤代谢治疗向更精准、个体化的方向发展。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.10.022

制版人： 十一

参考文献

[ 1] Muthusamy, T., Cordes, T., Handzlik, M.K., You, L., Lim, E.W., Gengatharan, J., Pinto, A.F.M., Badur, M.G., Kolar, M.J., Wallace, M., et al. (2020). Serine restriction alters sphingolipid diversity to constrain tumour growth.Nature586, 790-795. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2609-x.

[2] M é ndez-Lucas, A., Lin, W., Driscoll, P.C., Legrave, N., Novellasdemunt, L., Xie, C., Charles, M., Wilson, Z., Jones, N.P., Rayport, S., et al. (2020). Identifying strategies to target the metabolic flexibility of tumours.Nat. Metab.2, 335-350. https://doi.org/10.1038/s42255-020-0195-8.

[3] Scott, A.J., Mittal, A., Meghdadi, B., O’Brien, A., Bailleul, J., Sravya, P., Achreja, A., Zhou, W., Xu, J., Lin, A., et al. (2025). Rewiring of cortical glucose metabolism fuels human brain cancer growth.Nature646, 413-422. https://doi.org/10.1038/s41586-025-09460-7.

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