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马兰院士简介

1958年9月生，1990年获美国北卡罗来纳大学博士学位，1991-1995年先后在美国北卡罗来纳大学和拜耳公司制药部从事博士后研究工作，1995年12月起任上海医科大学/复旦大学上海医学院教授至今。先后获得国家杰出青年科学基金、创新研究群体科学基金、何梁何利科技进步奖、担任中国生理学会副理事长，中国神经科学学会常务理事，国家973计划首席科学家。现任复旦大学脑科学研究院院长，脑功能与脑疾病全国重点实验室主任，教育部脑科学前沿科学中心首席科学家。

研究方向及成果

研究方向为记忆与药物成瘾机制。采用分子和细胞生物学、光遗传学、电生理、行为学、药理学、遗传学等多种手段深入研究学习记忆和精神药物成瘾机制，揭示相关药物的新靶点。近年来的主要研究成果包括：发现β-arrestin的核信使功能及其调控药物靶基因表达的表观遗传学机制，阐述其介导记忆巩固和再巩固的新通路，揭示β抑制蛋白偏向性信号介导记忆的再巩固与消退；发现GRK参与神经网络形成和学习记忆的分子机制；发现组蛋白乙酰化修饰在药物奖赏及动机增强中的作用，揭示药物成瘾的跨代遗传现象及其表观遗传机制。在Cell、Nature Neuroscience、PNAS等SCI刊物发表论文一百余篇，获国家自然科学二等奖2项、省部级科技进步一等奖6项，国家教学成果二等奖和上海市教学成果一等奖各1项，所指导的博士生论文入选全国百篇优秀博士学位论文，被复旦大学研究生评为“我心目中的好导师”。

代表作及解析

代表作1：Jiang C, …,Ma L(2019). Morphine coordinates SST and PV interneurons in the prelimbic cortex to disinhibit pyramidal neurons and enhance reward.Mol Psychiatry. doi: 10.1038/s41380-019-0480-7，引用次数：79

文章聚焦于阿片类药物（吗啡）如何通过重塑前边缘皮层（PrL）的微环路来增强奖赏效应。研究团队利用电生理、光遗传学及细胞特异性RNA-seq技术，解析了前额叶皮层中两类主要的中间神经元：小清蛋白（PV）和生长抑素（SST）神经元的作用。发现吗啡通过两条路径去抑制兴奋性锥体神经元：一是通过PV神经元上的 mu受体（MOR）直接减弱其对锥体神经元的抑制（急性效应）；二是通过激活SST神经元上的dleta受体（DOR），上调Rac1信号通路，增强SST对PV神经元的抑制，从而间接解除PV对锥体神经元的抑制（长时程效应）。这种由MOR和DOR分别介导的SST-PV-锥体神经元去抑制环路，是吗啡诱导奖赏和行为敏化的神经基础。

Fig. 5 Distinct opioid receptors of SST-INs and PV-INs in the PrL coordinate morphine-induced CPP and behavioral sensitization.

Le Q, …,Ma L(2017). Drug-seeking motivation level in male rats determines offspring susceptibility or resistance to cocaine-seeking behaviour.Nat Commun. 8: 15527，引用次数：86

该文章挑战了传统的成瘾遗传观点，提出父代对毒品的“动机水平”而非单纯的药物暴露决定了后代的成瘾易感性。研究者根据大鼠对可卡因的觅药动机强弱，将父代（F0）分为“成瘾样（Addict）”和“非成瘾样（Non-addict）”两组。结果发现，高动机F0的后代（F1、F2）表现出更高的成瘾易感性；而低动机F0的后代则表现出对可卡因的“抵抗力”。有趣的是，如果仅仅是被动接受同等剂量的药物（Yoked组），后代并不会表现出高易感性。通过精子甲基化测序（RRBS）和脑转录组分析，研究发现这种表型通过精子DNA甲基化的改变跨代遗传，并影响后代伏隔核中神经可塑性相关基因的表达。这表明成瘾的跨代遗传是一种获得性性状，且取决于父代的动机状态。

Figure 1 | Performance of Addict and Non-addict F0 rats in cocaine self-administration

Liu X, …,Ma L(2015) . β-arrestin-biased signaling mediates memory reconsolidation.PNAS. 112: 4483-4488，引用次数：79

这篇文章颠覆了长期以来关于记忆再巩固依赖于G蛋白/cAMP/PKA信号通路的传统认知。研究者利用物体识别记忆、恐惧条件反射及可卡因CPP模型，发现记忆再巩固过程实际上依赖于β1-肾上腺素受体下游的β-arrestin2/ERK信号通路。使用偏以此通路的激动剂（如卡维地洛）可以维持甚至增强记忆再巩固，而传统的非选择性阻断剂（如普萘洛尔）则破坏该过程。在β-arrestin2敲除小鼠中，记忆再巩固受损，而回补该蛋白可恢复功能。这一发现不仅揭示了记忆再巩固的特定分子机制，还提出了利用“偏向性信号通路”药物精准干预病理性记忆（如创伤后应激障碍或成瘾记忆）的新策略。

Fig. 4. β1-AR/β-arrestin2/ERK signaling mediates memory reconsolidation.

Chen YJ, …,Ma L(2011). GRK5 promotes F-actin bundling and targets bundles to membrane structures to control neuronal morphogenesis.J Cell Biol. 194: 905-920 ，引用次数：38

这篇文章揭示了G蛋白偶联受体激酶5（GRK5）在神经元形态发育中的非经典功能。研究发现GRK5并非作为激酶发挥作用，而是作为一个支架蛋白，连接细胞膜与细胞骨架。GRK5通过其C端结合并捆绑F-actin（肌动蛋白），同时通过N端结合膜上的PIP2，从而将肌动蛋白束锚定在细胞膜动力学活跃区域（如丝状伪足）。这种机制促进了丝状伪足的伸出、树突分支的形成及树突棘的成熟。GRK5敲除小鼠表现出树突棘形态幼稚以及学习记忆能力的缺陷。该研究阐明了GRK5作为一种双功能分子，协调细胞骨架和膜重塑以控制神经元形态发育的新机制。

Figure 5. GRK5 regulates dendritic development in vivo.

Wang L, …,Ma L(2010). Chronic cocaine-induced H3 acetylation and transcriptional activation of CaMKII in the nucleus accumbens is critical for motivation for drug reinforcement.Neuropsychopharmacology. 35: 913-928，引用次数204

这篇文章主要探讨了表观遗传机制在药物成瘾动机（Motivation）中的作用。背景在于药物成瘾涉及大脑奖赏区域的基因表达改变，但具体的表观遗传调控机制尚不清楚。研究团队利用大鼠可卡因自身给药模型（Self-administration），结合固定比率（FR）和累进比率（PR）程序，通过在伏隔核（NAc）壳区注射组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂或过表达HDAC4，发现慢性可卡因暴露特异性地增加了NAc壳区组蛋白H3的乙酰化水平。这种乙酰化修饰激活了CaMKIIα 基因的转录，从而增强了大鼠对可卡因的觅药动机。反之，敲低CaMKIIα则降低了这种动机。该研究揭示了“慢性可卡因暴露 → H3乙酰化 → CaMKIIα 转录激活 → 增强觅药动机”这一关键分子通路。

Figure 5 Localized CaMKIIα knockdown in the NAc shell decreases the motivation for cocaine

文字来源：

1. 简介、研究方向及成果、代表论文均源自：复旦大学脑科学研究院主页介绍，网址：https://iobs.fudan.edu.cn/2f/6d/c49982a733037/page.htm
2. 代表论文解析，由“天天”解读并分享，不准确的地方欢迎批评指正

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审核：PsyBrain 脑心前沿编辑部