为何抑郁症患者要忍受漫长等待才能见效？徐以香/高召兵/李健团队揭示Kir4.1抑制剂快速抗抑郁机制

重度抑郁症是一种严重的精神性疾病，亟需开发新型且起效迅速的抗抑郁药物。靶向抑制外侧缰核星形胶质细胞中的内向整流钾通道4.1（Kir4.1）可快速缓解抑郁样行为。既往研究已将Kir4.1确定为实现快速抗抑郁作用的一个有前景的靶点。

基于此，2025年12月3日，华东理工大学徐以香教授&上海药物研究所高召兵教授&华东理工大学李健教授研究团队在《Advanced Science》杂志发表了“Discovery of a Novel and Potent Kir4.1 Inhibitor as a Safe and Rapid-Onset Antidepressant Agent in Mice”发现一种新型强效Kir4.1抑制剂，作为安全且起效迅速的抗抑郁药物在小鼠中发挥作用。

本研究对先导化合物 EHop-016 进行结构优化合成了50个新衍生物，从中筛选出活性最强、选择性高且脑部暴露良好的 Kir4.1 抑制剂 JX3212。在多种小鼠抑郁模型中，单次给药 JX3212 1 小时内即可快速起效，抗抑郁效果与 (S)-氯胺酮相当；而当在星形胶质细胞中特异性敲除 Kir4.1 后该效果完全消失，说明其作用依赖于 Kir4.1 靶点。此外，JX3212 的安全窗口明显优于 (S)-氯胺酮和传统药物丙咪嗪。综上，JX3212 是一种高效、安全、靶向明确的新型抗抑郁候选药物，具备良好的临床开发前景。

图一 基于结构的EHop-016优化获得强效Kir4.1抑制剂JX3212

鉴于Kir4.1通道在抑郁症治疗中具有巨大潜力，本研究旨在开发强效的小分子Kir4.1抑制剂，以扩充潜在的快速起效抗抑郁药物库。

此前，研究团队利用基于铊离子流的高通量筛选平台，从包含4612种化合物的内部库中筛选Kir4.1抑制剂，最终选定处于乳腺癌临床前研究阶段的EHop-016作为先导化合物其对Kir4.1具有良好抑制活性且无PAINS警示信号。

为提升药效和靶向性，研究人员对先导化合物EHop-016进行了三轮结构优化：首先改造左侧基团，发现刚性三环结构（如二苯并呋喃）效果最好；接着优化中间环，确认吡啶上的特定氮原子和氢键供体对活性至关重要；最后调整右侧部分，引入哌啶类疏水基团可维持活性，而柔性链则让活性完全消失。在50个新合成的化合物中，JX3212表现最突出，它在0.5 μM低浓度下仍高效抑制Kir4.1，效力比原化合物强约2.6倍。

值得注意的是，原始化合物EHop-016有较强抗肿瘤作用，而JX3212的抗肿瘤活性明显减弱，其“治疗指数”从8提升至49，说明它更专一地作用于Kir4.1，脱靶风险更低且抗抑郁所需剂量远低于影响肿瘤的剂量。综合来看，JX3212不仅活性强、选择性高、能有效进入大脑，而且安全性更好，是极具前景的新型抗抑郁候选药物。

图二 JX3212的靶点选择性、结合模式及脑部渗透特性

为阐明JX3212的作用机制，研究人员基于Kir4.1结构进行分子对接，发现其通过二苯并呋喃、嘧啶环和吗啉环与通道关键残基I159、E158和T128形成疏水作用、氢键和盐桥。定点突变实验进一步证实：T128A、E158N和I159A突变显著削弱JX3212的抑制效果，验证了这些位点对其活性至关重要。

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药代实验显示，小鼠腹腔注射JX3212（10或20 mg/kg）1小时后，脑/血浓度比均超过10，远优于已知抑制剂Lys05（脑/血比仅0.19），表明其能高效穿透血脑屏障。

综上，JX3212靶点明确、结合模式清晰且具备优异的脑部暴露能力，是极具潜力的中枢抗抑郁候选药物。

图三 JX3212在NSFT和CSDS模型中均表现出有效的抗抑郁活性

为探究Kir4.1的治疗潜力，作者系统评估了化合物JX3212在多种抑郁模型中的抗抑郁效果。

研究人员首先在新奇抑制摄食实验（NSFT）中评估JX3212的抗抑郁效果。结果显示，单次腹腔注射JX3212（10 mg/kg），1小时内显著缩短小鼠开始进食的潜伏期，表现出快速起效；而传统药物丙咪嗪单次给药无效，需连续用药7天才起效。值得注意的是，JX3212不影响摄食量排除了食欲干扰；而丙咪嗪则因刺激食欲可能产生假阳性。

进一步剂量测试显示，JX3212的抗抑郁作用具有明显剂量依赖性，10 mg/kg为有效阈值。在强迫游泳实验（FST）中，JX3212也显著减少不动时间，再次证实其抗抑郁活性。

在更贴近人类抑郁病因的慢性社会挫败应激（CSDS）模型中，单次给予JX3212可有效缓解行为绝望（FST不动时间减少）和社交回避（在角落停留时间缩短），虽未显著改善快感缺失（糖水偏好），但整体效果与(S)-氯胺酮相当甚至互补。

此外，在嗅球切除（OBX）这一经典抑郁模型中，JX3212在给药1小时内显著改善焦虑样行为（增加在旷场中心区域活动），而不影响整体活动量，说明其作用特异。

综上，JX3212在多种抑郁模型中均表现出快速、稳定且多维度的抗抑郁效果，且无明显食欲干扰，支持其作为新型快速抗抑郁候选药物的潜力。

图四 JX3212的安全性研究

Kir4.1通道在不同脑区具有区域特异性表达模式，通过调节星形胶质细胞的钾缓冲能力调控神经元兴奋性和网络活动。这种空间异质性在功能上与情绪调节、癫痫易感性及认知处理密切相关。

为全面评估JX3212的安全性，研究团队首先探究Kir4.1在海马、缰核、新皮层等多个脑区广泛表达，提示药物入脑后可能产生广泛作用。结果显示，JX3212在有效剂量下（10 mg/kg）无明显神经系统副作用：在癫痫模型中不诱发癫痫发作，不升高海马炎症因子且在甩头实验中无(S)-氯胺酮样的致幻样反应。长期给药（每日10 mg/kg，21天）不影响小鼠认知（新物体识别、Y迷宫）、运动协调（转棒、跑步机）或焦虑样行为（旷场实验），而对照药丙咪嗪则显著损害记忆、运动能力和肝功能并导致体重增加。

器官病理学检查未见异常，肝肾比正常；仅丙咪嗪引起丙氨酸氨基转移酶升高（提示肝毒性），而JX3212仅轻微降低肌酐水平，可能与其在肾脏高分布及抑制肾Kir4.1有关。此外，JX3212对hERG通道有弱抑制，提示需关注潜在心脏风险，但整体低于典型风险阈值。在14天高剂量亚急性毒性试验中，小鼠无死亡、体重或组织病理改变。

综上，JX3212在展现快速抗抑郁疗效的同时，整体安全性显著优于(S)-氯胺酮和丙咪嗪，虽需留意心肾影响，但风险可控，具备良好的临床转化潜力。

总结

作者成功合成并评估了一种新型化合物JX3212，该化合物可作为Kir4.1通道的特异性抑制剂。凭借优异的脑部渗透性和良好的成药性，JX3212能够产生与(S)-氯胺酮相当的快速起效抗抑郁作用，从而为重度抑郁症患者提供了新的治疗选择。此外，本研究为Kir4.1抑制剂作为抗抑郁潜在治疗药物的进一步开发奠定了基础。

文章来源

https://doi.org/10.1002/advs.202509506

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