杨农教授：免疫治疗的“特洛伊木马” | 直播回顾

整理者：雨过天晴

审核人：杨农教授、申龙海教授、鹰版

11月是一年一度的“全球肺癌关注月”。在这个旨在提升肺癌防治意识、关爱肺癌患者的特殊时间节点，与癌共舞论坛联合福建省关癌有家恤病基金会共同推出“智御肺癌·兵器谱新篇”系列科普患教活动，人民日报健康客户端进行转播，助力向公众系统科普肺癌治疗的权威知识。近年来，免疫治疗的发展尤为瞩目。它不同于传统的化疗和靶向治疗，其核心在于“唤醒”患者自身的免疫系统去识别和攻击肿瘤细胞。这种治疗策略的革新，更是为晚期肺癌患者带来了长生存的可能。

11月25日，湖南省第二人民医院杨农教授在“唤醒骑兵：免疫治疗的特洛伊木马”科普活动中，针对免疫治疗的联合策略选择、适用人群筛选及疗效预测等内容进行了深入科普。小编特整理出直播中的全程精华内容，供读者参考。

问：免疫治疗如何“唤醒”免疫系统来对抗肿瘤？它与化疗、靶向治疗相比有哪些本质区别？

杨农教授：肿瘤具有免疫逃逸特性，会通过伪装使免疫系统将其误认为机体正常细胞和组织，从而逃避免疫细胞的打击。通常所说的免疫治疗主要指免疫检查点抑制剂，其核心作用是让T淋巴细胞重新识别肿瘤细胞，恢复对肿瘤细胞的杀伤能力，这一过程即被称为“唤醒”。这类药物包括阻断免疫逃逸的PD-1、PD-L1抑制剂，以及激活免疫细胞、增强其功能的CTLA-4抑制剂。

免疫治疗与化疗、靶向治疗存在本质区别。化疗药物在专业领域被称为细胞毒药物，可直接对肿瘤细胞产生毒性并杀伤肿瘤细胞，作用方式为直接杀伤。靶向治疗则通过阻断肿瘤细胞内的信号传导通路发挥作用。这些通路的核心功能是增强肿瘤细胞的增殖、侵袭能力，通路被阻断后，肿瘤细胞的增殖侵袭能力会减弱，甚至发生凋亡。可见，化疗和靶向治疗均是直接针对肿瘤细胞发挥杀伤或诱导其死亡的作用，这与免疫治疗通过唤醒免疫系统间接对抗肿瘤的作用机制有着根本不同。

问：PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂之间有何不同？在肺癌治疗中是如何协同作战？

杨农教授：PD-1/PD-L1抑制剂与CTLA-4抑制剂属于不同作用机制的免疫治疗药物，联合使用可实现“1+1＞2”的增效效果，这一点已在系列研究中得到证实，即便对于PD-L1低表达或不表达的肺癌患者，联合方案仍能显著提升疗效。

两类药物的核心差异体现在作用机制与靶点上。PD-1主要表达于活化的T细胞、B细胞等免疫细胞表面，其配体PD-L1则多见于肿瘤细胞及肿瘤微环境中的免疫细胞；通过阻断PD-1/PD-L1通路，可帮助T淋巴细胞恢复对肿瘤细胞的识别与杀伤能力。而CTLA-4抑制剂作用于免疫反应的启动阶段，主要在淋巴结中发挥作用，通过阻断CTLA-4分子促进淋巴细胞活化增殖，直接增加具备杀伤能力的T淋巴细胞数量。正是这种“恢复识别”与“增加数量”的机制互补，使得二者联合在肺癌治疗中实现协同增效。此外，临床中还存在化疗联合免疫治疗、化疗联合免疫治疗再联合抗血管治疗等方案，其核心逻辑均为通过不同机制的药物组合或调节肿瘤免疫微环境，最终实现疗效提升。

问：决定一个患者是否适合、以及能否从免疫治疗中获益的关键因素有哪些？PD-L1表达是唯一标准吗？

杨农教授：PD-L1表达并非唯一标准。尽管目前尚未找到比PD-L1更优的核心靶标，但免疫治疗获益的预测需结合多类标志物综合判断。

首先是肿瘤突变负荷（TMB），这是较为明确的预测标志物，可通过NGS测序检测。多数患者TMB值在10以下，仅少数可达30、50甚至100以上，且TMB值越高，免疫治疗疗效通常越好，尤其是TMB极高（如100以上）的患者，虽临床罕见，但免疫治疗响应往往更理想。

其次是微卫星高度不稳定（MSI-H），其源于错位修复缺陷，导致DNA出现大量错误并产生新抗原，进而提升免疫治疗疗效，同样可通过NGS测序明确。这也是临床建议患者进行基因检测的重要原因。

此外，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的数量也具有预测价值，但其临床可及性相对较低。

就PD-L1表达而言，高表达（≥50%）确实是免疫治疗疗效良好的预测因素，但低表达（1%-49%）或阴性（＜1%）并非绝对禁忌。此类患者可通过联合治疗（如免疫联合化疗）获益，且早年二线、三线临床研究显示，使用免疫治疗无需严格限定PD-L1状态，建议全病程中为患者提供使用PD-1/PD-L1抑制剂的机会以评估疗效。同时，放疗、热冷消融、药物消融等局部治疗可通过释放抗原改变肿瘤微环境，联合免疫治疗可提升获益概率。

问：驱动基因阴性晚期NSCLC患者，一线治疗免疫单药、免疫+免疫、免疫+化疗、免疫+化疗+抗血管等多种选择，如何为患者“量体裁衣”？

杨农教授：不同联合治疗方案的出现源于各类临床研究的探索成果，临床决策时不要拘泥于现有证据，驱动基因阴性晚期NSCLC的一线治疗需以多学科综合治疗为核心原则，不仅要优化药物组合，还需整合手术、放疗、抗血管靶向、免疫治疗、ADC等传统与新型治疗手段，充分发挥综合治疗的优势。暂不考虑经济因素时，需结合PD-L1表达、体能状况、肿瘤负荷等因素精准选择方案：

PD-L1高表达（≥50%）患者，可选择免疫单药，尤其适合体能差、高龄且需降低毒副反应者，但临床更倾向联合治疗以提升肿瘤退缩效果，为后续局部治疗创造条件。免疫联合化疗适用于所有PD-L1表达状态（含低表达、阴性），对肿瘤负荷高、症状明显的患者尤为适用，能显著提高肿瘤退缩概率。

免疫+化疗+抗血管的三药/四药联合方案，适用于肿瘤大、负荷高且需快速缩瘤的场景；对于EGFR突变TKI耐药患者，该方案为标准选择，抗血管药物可改善肿瘤微环境，增强免疫细胞作用。双免疫联合（PD-1/PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂）方面，CheckMate 227等研究已证实其疗效，获批适应症覆盖PD-L1表达≥1%的患者，相较于单免疫可提高客观缓解率（ORR）、延长持续缓解时间（DOR），但免疫相关不良事件发生率较高且费用较高，这是其未广泛普及的主要原因。

问：晚期非小细胞肺癌患者在免疫维持治疗时，是一直使用还是在使用两年后就停药？

杨农教授：晚期非小细胞肺癌患者免疫维持治疗的停药时机需结合疗效、病灶状态及毒性反应综合判断，并非一概而论“使用两年后停药”或“一直使用”。

若患者疗效极佳，所有病灶完全消失，在可密切监测病情的前提下，可权衡疗效与毒性风险，考虑停药休息。若患者经两年治疗后未实现肿瘤完全退缩，仍残留活性病灶，则不建议停药，需联合局部治疗并调整用药方案。

此外，免疫治疗相关毒性反应是决定停药的关键因素。若出现重度毒性（如三级及以上免疫性肝炎、严重心肌炎、严重肺炎等），可能威胁生命，需立即停药，待不良事件处理完毕后，再评估是否重启治疗。

问：什么是“假性进展”和“超进展”？如何进行界定并科学应对？

杨农教授：假性进展是指免疫治疗后，免疫细胞（如T淋巴细胞等杀伤细胞）浸润肿瘤组织，导致影像学上显示肿块增大，但实际为治疗起效的早期表现。其核心特征为“影像表现与临床状态不符”：肿块虽看似增大，但患者肿瘤相关症状减轻、体能状况改善。

超进展则是免疫治疗后肿瘤生长速度显著加快，且肿瘤相关症状明显加重的不良现象。界定标准主要包括：发生时间多在治疗开始后6-8周内；肿瘤体积增大超过50%；伴随肿瘤相关症状快速恶化。

临床精准界定的金标准为穿刺活检：若活检样本中以T淋巴细胞等免疫细胞为主，未发现明显肿瘤细胞，可确诊为假性进展；若样本中全为癌细胞且肿瘤体积增大，则判定为超进展。

问：免疫治疗的起效时间一般是多久？如何判断免疫治疗是否起效？

杨农教授：免疫治疗起效相对缓慢，且存在假性进展可能，因此临床通常以治疗3个月（即3-4次治疗后）为疗效评判周期，避免因早期假性进展误判疗效。疗效判断需结合多维度指标，核心为影像学评估，同时参考症状、肿瘤标志物及肿瘤微残留（MRD）等变化。

影像学评估是疗效判断的核心标准，采用RECIST标准：全身选取不超过5个代表性肿瘤（单个器官不超过2个），计算其最大径线之和作为基线值。若治疗后径线之和较基线缩小≥30%，为部分缓解（PR）；病灶完全消失为完全缓解（CR）；径线之和较基线增大≥20%或出现新病灶，为疾病进展（PD）。需注意，免疫治疗患者出现新病灶时，会先将新病灶纳入径线计算，后续复查若整体病灶缩小，仍可判定为部分有效。

其他辅助判断指标包括：一是临床症状改善，如疼痛、呼吸困难等肿瘤相关症状明显减轻；二是肿瘤标志物下降，如治疗前升高的CEA、CYFRA211等指标显著降低；三是MRD监测，治疗后驱动突变或相关伴随突变的丰度、数量明显减少，可作为疗效有效的侧面证据。

问：当免疫治疗因耐药出现进展时，还有哪些后续策略？还有继续进行免疫治疗的机会吗？

杨农教授：免疫治疗耐药进展后仍有继续使用免疫治疗的可能，后续策略需结合此前治疗疗效、进展模式、病灶特征及患者身体状况综合制定，核心是“分场景精准施策”，不可一概而论。

免疫治疗耐药进展存在不同模式，对应不同策略：若此前免疫治疗疗效佳且持续时间长，仅出现孤立性进展（如新增1个孤立脑转移、骨转移或肝转移，或仅2-3个新增病灶，原发灶及其他转移灶控制良好），可继续原免疫治疗方案（或原方案基础上加药），同时对孤立病灶联合局部治疗（如放疗、消融），多数患者仍可获得较长时间缓解。

若出现快速进展且症状明显加重，则需彻底调整治疗策略，制定新的联合方案，可考虑免疫治疗联合抗血管治疗、其他靶向治疗或更换化疗方案等。以KRAS G12C突变患者为例，若一线化疗联合免疫治疗进展，后续可尝试KRAS G12C抑制剂联合免疫、抗血管治疗，并配合局部放疗。

临床制定方案时，需全面评估患者既往诊疗经过、疗效数据、影像学资料（病灶位置、数量）及体能状况，通过多手段组合最大化疗效。因此，患者及家属需理解个体化评估的重要性，仅凭基础资料难以确定有效方案，需结合完整病情综合判断。

问：免疫耐药患者，是否完全无法使用免疫相关药物？是否有“逆转耐药”的新策略或探索研究？

杨农教授：免疫耐药患者并非完全无法使用免疫相关药物，“逆转耐药”的相关研究虽持续开展，但目前尚无三期临床试验证实有效的特异性逆转耐药药物，临床策略需结合现有可及手段个体化制定，多应用于二线或三线治疗。

现有临床可及的“逆转耐药”相关策略，核心是通过改变肿瘤免疫微环境、重新激活免疫应答实现疗效，主要包括三类手段：一是放疗，作为重要的局部治疗方式，可有效恢复免疫细胞功能、重新激活免疫微环境；二是抗血管生成治疗，通过改善肿瘤微环境增强免疫治疗效果；三是局部消融治疗（如冷热消融、药物消融），可释放肿瘤抗原，为免疫治疗起效创造条件。

在探索研究方面，多种机制的药物及疗法处于临床研究阶段，如CD73、CD47抑制剂等，虽从机制上具备逆转耐药的潜力，但人体临床试验尚未取得突破性进展；CAR-T、TCR-T等新型杀伤T淋巴细胞疗法，目前也仍在研究中，尚未证实可有效逆转免疫耐药。

问：皮下注射的免疫药物和静脉输注效果是否存在差异？皮下注射对相关医疗机构的要求高吗？

杨农教授：皮下注射与静脉输注免疫药物在疗效上理论无差异，但存在操作特点及医疗机构要求的区别：

效果方面，从药代动力学特征理论分析，皮下注射与静脉输注可达到一致水平，即疗效不存在差异。但当前皮下注射制剂存在明显操作特点——注射时间要求较长，需将针头在皮下停留数分钟（部分需达8分钟），这对患者的姿势配合度及操作人员的专业性均构成考验，患者可接受度及操作便利性需进一步考量。

医疗机构要求方面，皮下注射虽相对简便，但核心在于医护人员培训及应急保障：一是医护人员需接受专业培训，掌握免疫治疗相关不良事件的识别能力；二是医疗机构需配备抢救设备及急救药物，以应对可能发生的急性过敏反应；三是具备严重免疫相关不良事件的转诊能力。从理论上讲，经规范培训后，社区医院等基层医疗机构也可开展皮下注射服务。目前国内外已有多款国产及进口皮下注射免疫药物上市，但其较长的注射时间对医护人员的操作熟练度要求较高。

问：有研究提示，EGFR阳性患者靶向耐药后，序贯进行“免疫+化疗”方案依然可以获益，您如何看待“靶向治疗后接力免疫治疗”模式？这类患者是否需要测免疫表达水平？

杨农教授：“靶向治疗后接力免疫治疗”模式对EGFR阳性等驱动突变患者具有明确临床价值，驱动突变并非免疫治疗的禁忌症，且已有充分研究证据及医保覆盖支持该模式应用。

以往观点认为驱动突变患者免疫治疗疗效较差，但多项研究已证实靶向耐药后序贯免疫联合治疗的有效性：如PD-1/VEGF双抗联合化疗（PC+AK112方案）、化疗联合抗血管治疗再联合免疫治疗（ORIENT-31研究）等，均已获批应用，且部分方案已纳入医保，覆盖EGFR突变TKI耐药患者。该模式还可外推至其他驱动突变耐药场景，为靶向治疗失败患者提供新选择。

关于免疫表达水平检测，此类患者无需将PD-L1表达作为核心疗效预测指标，相关研究未将PD-L1表达纳入疗效判断标准，临床实践中无需据此筛选患者，符合条件的靶向耐药患者均可尝试该模式。若为科学研究目的，可将PD-L1表达作为观察指标。需强调的是，无论采用何种方案，结合多学科综合治疗模式才能最大化疗效，不能仅局限于药物选择层面。

问：ALK阳性非小细胞肺癌耐药后，免疫治疗疗效如何？

杨农教授：ALK阳性患者中，多数单ALK融合患者接受阿来替尼、洛拉替尼等TKI治疗可获得较长无进展生存期（PFS）；但我们自己的研究显示，约五分之一的患者存在双融合或三融合突变，此类患者TKI疗效显著较差，PFS仅十余个月甚至更短，应果断脱离TKI治疗，尽早选择免疫联合化疗（或联合抗血管治疗）方案，并协同放疗等局部治疗手段，通过多学科综合治疗提升疗效。

对于TKI治疗持续3-4年及以上后进展的患者，需参照TKI耐药的标准评估流程，根据进展模式制定策略：寡进展或缓慢进展患者，因现有靶向药未完全失效，在原方案基础上加用局部治疗（如放疗），即可显著延长疾病控制时间；快速进展或爆发进展患者，需彻底更换原方案，再结合后续联合局部治疗等手段，包括ROS1、RET等其他驱动突变的肺癌患者，也都可以考虑此策略。

问：有研究发现肠道微生物群状态可能影响免疫治疗效果，是否可以通过改善微环境来提升疗效？

杨农教授：肠道微生物群状态确实可通过调节机体免疫微环境影响免疫治疗效果，理论上通过改善肠道微环境提升疗效具有明确可行性，且已有相关研究证据支持，但临床转化仍面临挑战。

早在5-6年前就有文献报道肠道菌群移植提升免疫治疗疗效的案例：将免疫治疗耐药患者的肠道菌群彻底清除后，移植免疫治疗疗效优异患者的肠道菌群，可使耐药患者重新恢复对免疫治疗的响应。基于此，我们团队曾深入调研肠道菌群移植相关的医疗机构及菌群生产企业，证实该方向的潜在价值。

目前该领域的核心挑战在于临床转化层面：一是菌株选择的精准性，需明确针对不同患者的有效菌株；二是临床研究设计与伦理审批难度较大，异体肠道菌群移植涉及供体筛选、安全性评估等多重问题；三是国内尚未有机构或研究中心产出成熟的临床数据，虽国外已有较多相关文献支持，但本土化研究仍需推进。目前，我们团队也在积极推动相关研究，以期未来为患者提供新的增效策略。

问：什么是免疫2.0时代，与之前的免疫治疗有什么不同？

杨农教授：免疫2.0时代是相对以PD-1/PD-L1抑制剂为核心的“免疫1.0时代”而言，以“精准多元联合”为核心特征的新一代免疫治疗阶段，核心是从泛人群覆盖转向个体化精准治疗，二者差异主要体现在三方面，且并无绝对明确的时间分水岭。

一是治疗目标不同。免疫1.0时代以延长生存为核心，重点关注缓解率、总生存期等疗效指标；免疫2.0时代则以“精准获益”为目标，在延长生存的基础上，进一步追求降低不良反应发生率、提高患者生活质量，最终实现长期无瘤生存。

二是生物标志物应用不同。免疫1.0时代主要依赖PD-L1表达这一单一标志物筛选患者；免疫2.0时代则采用多标志物联合检测策略，整合肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星高度不稳定（MSI-H）、肠道微生物群、循环肿瘤DNA（ctDNA）等多类指标，更精准地筛选潜在获益人群。

三是治疗策略不同。免疫1.0时代以免疫单药或简单联合方案为主；免疫2.0时代强调基于患者生物标志物状态、肿瘤微环境特征等制定个体化联合方案，如免疫联合靶向治疗、免疫联合局部治疗（放疗、消融等）等精准组合模式。值得注意的是，多学科联合、多元治疗等2.0时代的核心理念，在1.0阶段后期已逐步实践并发展。

问：展望未来，肺癌免疫治疗下一个最令人兴奋的突破可能会发生在哪个领域？是新的联合疗法、生物标志物，还是对耐药机制的攻克？

杨农教授：肺癌免疫治疗未来的突破性进展将以“多领域协同”为核心，其中耐药机制的攻克最具颠覆性潜力，而新兴联合疗法与精准生物标志物将作为关键支撑，共同推动免疫迈入精准治愈新阶段，单一领域的孤立突破难以实现质的飞跃。

免疫耐药是当前临床最大痛点，60%-70%的患者接受免疫治疗后会出现疾病进展。若未来能明确肿瘤细胞免疫逃逸、微环境免疫抑制等核心耐药机制，并针对性研发逆转药物，将实现从“长期控制”到“长期治愈”的跨越。这一目标需依赖联合治疗实现机制协同与毒性可控升级，除双免疫联合外，免疫+靶向+局部治疗、免疫联合ADC等多手段组合，结合手术、放疗、消融等局部治疗，可进一步提升疗效、降低毒性，覆盖更多难治人群。

生物标志物领域的突破将体现在“从静态检测到动态精准管理”的升级。未来将告别依赖PD-L1单一标志物的模式，通过循环肿瘤DNA（ctDNA）、肿瘤微残留（MRD）、循环免疫细胞等多组学动态检测手段，实现治疗全流程的疗效预测与精准决策，让治疗方案更科学适配个体需求。

综上，未来肺癌免疫治疗将形成“耐药机制攻克为核心、联合疗法为路径、动态生物标志物为支撑”的协同发展格局，推动治疗从“广谱获益”走向“个体定制”，为不同阶段、不同亚型患者提供高效治疗方案。

结束语

在直播活动结束之际，杨农教授总结道：希望广大患者及家属面对疾病时不要焦虑，应采取科学的应对方式。尤其想提醒病友群中的患者和家属，切勿频繁查阅指南或诊疗规范后自行套用于治疗决策，这远不如咨询一位有经验的医生进行综合判断。治疗方案并非一成不变，医生会充分评估患者的身体状况、病情特征及现有治疗方案的适配性，制定个体化的最优策略，以实现更佳疗效。治疗决策需避免粗暴套用指南，专业的个体化评估才是关键。

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杨农 教授

湖南省第二人民医院

湖南省第二人民医院 副院长

主任医师、博士生导师

海南省肿瘤医院 长聘专家

第六届 国之名医·优秀风范

2017-2024 八届全国“年度好大夫”

国家科技重大专项首席专家

国家肿瘤质控中心肺癌质控专委会委员

中国抗癌协会科普委员会副主任委员、抗肿瘤药物、肺癌专委会常委

中国临床肿瘤学会免疫治疗、肺癌专委会委员

湖南省“芙蓉计划”领军人才

湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专委会主任委员

肺癌精准诊疗湖南省重点实验室主任

湖南省呼吸肿瘤临床医学研究中心主任

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