《自然》：揭示结直肠癌耐药机制，新一代治疗方向已出现

在与结直肠癌的激烈交锋中，肿瘤学家们长期被一个难题所困扰：为何即便使用精准的靶向治疗药物，癌细胞也总能找到办法负隅顽抗？近日，由英国癌症研究中心研究团队发表在《自然》杂志上的研究，终于揭开了结直肠癌耐药之谜。原来，结直肠癌能通过“劫持”肠道上皮与生俱来的再生与更新能力，成功逃逸靶向治疗的攻击。

健康条件下，肠道内壁上皮组织拥有强大的自我更新和损伤后再生能力，而这一特性在癌症中却被巧妙地“劫持”了。其中，MAPK信号通路中的关键组分KRAS和BRAF基因是关键的驱动者，它们的突变见于约半数的结直肠癌患者，促使癌细胞疯狂生长，也因此成为重要的治疗靶点。然而，临床实践表明，针对这些靶点的药物虽然初期有效，但几乎不可避免耐药性的发生，最终导致肿瘤复发。

为了解开耐药之谜，研究团队利用模拟晚期结直肠癌的临床前模型进行了探索。他们发现，持续的MAPK信号激活，会迫使上皮细胞进入一种再生性干细胞状态，这种状态赋予了细胞极高的可塑性，使细胞能够根据环境信号及治疗压力等因素动态转换表型。

而当这条通路被MAPK抑制剂阻断时，癌细胞会立即启动一场大规模的内部重编程，从依赖MAPK的再生状态，迅速切换至依赖Wnt信号通路的经典干细胞表型。Wnt通路本是维持正常肠道干细胞功能的核心，此刻却成为了癌细胞的“救命稻草”和逃避靶向药追杀的“安全避难所”。

研究还观察到，不同基因背景的肿瘤，其耐药策略也存在时间差异。由KRAS突变驱动的肿瘤表现出“急性耐药”，在遭遇药物后几乎立刻激活Wnt相关干细胞程序；而BRAF突变肿瘤则呈现“延迟耐药”的模式，这些发现为临床制定更具针对性的治疗策略提供了宝贵线索。这项研究最核心的洞见在于，上皮细胞的“可塑性”是决定治疗结局的主导力量。正是这种在不同细胞状态间灵活切换的能力，让癌细胞得以在药物作用下苟延残喘。

图片来源：123RF

那么，能否限制这种可塑性从而提升疗效呢？研究给出了肯定的答案。当癌细胞的可塑性受限时：例如在疾病早期，或者当肿瘤同时存在RNF43基因介导的Wnt通路突变时，MAPK抑制剂的杀伤效果便显著增强。这一发现也解释了为何在临床上，那些同时携带BRAF和RNF43突变的患者，对BRAF/EGFR双靶向联合治疗的反应尤为出色。

这项研究提示我们，在肿瘤尚未完全激活其可塑性机制前（例如在转移早期）进行干预，或许能为我们提供一个宝贵的治疗时间窗。

值得关注的是，本周《自然》期刊还发表了另一项关于结直肠癌起源的重要研究。该研究从分子层面证实，结直肠癌等肿瘤的发生，可能并非单一突变克隆独立演化的结果，而是多个突变克隆在微环境中“协同作用”的产物。这一发现提示，除细胞内在的生长优势外，组织层面的微环境因素在癌症早期演化中同样扮演关键角色，为理解肿瘤异质性形成及早期干预策略提供了崭新的生物学视角。

展望未来，随着对细胞可塑性与克隆协同机制认识的不断深化，将MAPK通路抑制剂与靶向Wnt信号或其他干细胞调控轴的药物联合应用，有望成为克服耐药的重要方向。这些多维度、多靶点的治疗策略，或将为长期受困于耐药难题的结直肠癌患者开辟一条更具希望的治疗路径。

参考资料：

[1] White, M., Mills, M.L., Millett, L.M. et al. MAPK-driven epithelial cell plasticity drives colorectal cancer therapeutic resistance. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-09916-w

[2] MAPK Fuels Colorectal Cancer Therapy Resistance. Retrieved November 27, 2025 from https://scienmag.com/mapk-fuels-colorectal-cancer-therapy-resistance/

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