Journal of Hepatology丨解析参与HBV病毒感染调控的宿主因子

全球约有2.9亿慢性乙肝感染者，其中中国仍是高流行地区。现有核苷（酸）类药物虽能有效抑制病毒复制，但难以清除cccDNA，治愈率极低；干扰素疗效有限且副作用明显。HBV编码基因有限，在其生命周期各阶段严重依赖宿主细胞因子，因此全面揭示宿主调控网络，是开发功能性治愈策略的关键突破口。

近日，武汉大学泰康医学院（基础医学院）程晓明研究员在国际肝病领域期刊Journal of Hepatology在线发表题为

A genome-wide siRNA screen identifies previously unknown proviral and antiviral host factors in HBV infection

在本研究中，团队利用HBV感染HepG2-NTCP细胞模型，结合高通量AlphaLISA检测体系，构建了覆盖21585个人类基因的全基因组siRNA筛选平台。首轮高通量筛选结果经过严格统计校正分析后，结果显示超过2000个宿主基因参与调控HBV感染周期。经过多轮验证筛选，作者选择对此前尚未报道或调控效果显著的促病毒因子NCOA5、CHD4和抗病毒因子NRAS进行了深入的研究。通过多模型解析（包括siRNA敲低、过表达与CRISPR/Cas9敲除、PHH原代肝细胞感染、HBV多基因型复制子模型、以及cccDNA小鼠模型），验证了它们对HBV生活周期（转录阶段）的调控作用。机制上，NCOA5通过ERα-HNF4α轴促进HBV转录；CHD4则通过改变cccDNA微染色体组蛋白修饰（如H3K27ac、H3K36me3）调控病毒基因组转录；而敲低NRAS通过上调HNF4A表达与诱导细胞周期G0/G1停滞促进病毒转录。研究团队进一步发现在HBV相关肝癌组织中，NRAS表达普遍升高并伴随HBV RNA下降，提示肿瘤微环境中的RAS活化可能是转化后肝细胞中HBV复制受到抑制的原因。

本研究构建了基于HBV感染模型的全基因组功能筛选体系，系统揭示了HBV生命周期中广泛且复杂的宿主依赖性网络。虽然人原代肝细胞（PHH）是HBV体外感染模型的金标准，但由于PHH供体差异大，数量有限，不能满足高通量筛选的需求。HBV在肝癌细胞系中的感染效率有限且感染水平不均一，制约了混合筛选策略的应用。使用siRNA阵列筛选，避免了CRISPR/Cas9敲除与细胞活性相关的宿主因子，阻碍对HBV宿主互作网络的全面解析。未来研究将持续深入验证解析其它参与调控HBV生活周期的宿主因子，进一步深化对HBV-宿主互作的理解，为开发针对宿主的新型抗乙肝治疗策略奠定基础。

程晓明研究员和NIH Jake Liang研究员为共同通讯作者。

原文链接：https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(25)02656-X/abstract

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