84 万人跨种族基因大揭秘！Nat Commun｜5 个全新肥胖基因被揪出

（来源：生物谷）

转自：生物谷

站在体重秤上，你是否也曾怀疑人生，为什么有人干吃不胖，有人喝凉水都长肉？目前，全球有八分之一的成年人正受肥胖困扰，而肥胖背后，藏着糖尿病、心脏病、脂肪肝这一串“代谢全家桶”。科学家早就知道，肥胖和基因有关，但过去的研究大多集中在欧洲人群，就像只用一道菜谱想做满汉全席，根本行不通。

近日，宾州州立大学的研究团队在《Nature Communications》发表重磅研究，打破了这一局限！他们分析了来自六大族群、近 84 万人的基因数据，不仅揪出 13 个影响体重的关键基因，其中 5 个是首次发现，还发现这些基因不仅致胖，还悄悄操控着血糖、血压甚至精神状态。原来，肥胖不只是 “管不住嘴”，还可能是一封来自 DNA 的 “健康预警函”。

研究团队动用了英国生物银行（UKB）和 “我们所有人”（All of Us）两大数据库，样本涵盖欧洲、非洲、东亚、南亚、美洲、中东六大族群，总计 839,110 人，彻底摆脱了过往单一族群研究的局限。研究人员没有只盯着常见的基因变异，而是聚焦于一类罕见但破坏力极强的 “蛋白截断变异（PTV）”——这类变异就像基因说明书被撕掉关键几页，导致蛋白质功能严重受损。通过跨族群的荟萃分析，他们最终锁定了 13 个与体重指数（BMI）显著相关的基因，其中 5 个是首次被发现与肥胖有关，分别是YLPM1、RIF1、GIGYF1、SLC5A3和GRM7。

研究者比喻道：“过去的研究像在单一颜色的画布上作画，而我们在调色盘里加入了全世界的色彩。”

在这些基因中，YLPM1和RIF1堪称 “最强肥胖基因”，它们对肥胖风险的影响程度不亚于早已公认的“肥胖界明星基因”MC4R。携带这些基因罕见变异的人，患上肥胖的风险会增加 1.3-2.5 倍，患上严重肥胖的风险更是普通人的近三倍。更值得注意的是，这些基因大多在大脑（如小脑、下丘脑）和脂肪组织中活跃表达，这意味着它们可能通过调控食欲、能量平衡与脂肪储存等核心环节来影响体重。

不过，并非所有基因都对不同族群 “一视同仁”，比如GRM7和APBA1在欧洲人群中的效应显著，在非欧洲人群中却明显减弱，这提醒我们，未来的肥胖药物研发必须考虑种族多样性，否则可能只对部分人有效。

肥胖从来不是终点，而是多种疾病的起点。研究人员进一步追踪了这些基因携带者的健康状况，结果发现，它们不仅让人变胖，还悄悄拨动了其他疾病的开关：YLPM1除了致胖，还与精神状态改变、胆石症相关；GIGYF1和SLTM会直接或间接（通过肥胖介导）推高 2 型糖尿病风险；SLC5A3携带者即使不胖，也更容易出现胃食管反流病；而已知基因BSN的变异的携带者，还会增加高血压和心力衰竭的风险。通过结构方程模型分析，研究人员还发现，这些基因对并发症的影响有的是 “直接作用”，有的则是 “通过肥胖间接介导”，背后是一张复杂的疾病关联网络。

体重指数相关基因的荟萃分析结果

你以为不携带这些 “肥胖基因” 就可以高枕无忧？太天真了！研究人员还引入 “多基因风险评分（PGS）”，衡量一个人携带的常见肥胖基因变异的总体负担。结果发现，罕见肥胖基因和常见基因变异的影响是 “叠加效应”：即使携带某个强效罕见肥胖基因，实际体重仍会受数百个常见小变异的影响。在英国生物银行中，携带肥胖基因变异的人，随着 PGS 从最低五分之一升至最高五分之一，肥胖患病率从 22% 飙升至 48%；在 “我们所有人” 数据库中，这一比例也从 38% 升至 54%，两者的平均 BMI 差距分别达 3.88 和 2.63 kg/m²。换句话说，如果你不幸抽中 “基因烂牌”，又生活在美食环绕、久坐不动的环境中，那体重管理可能真的要付出更多努力。

科学家还在约 5.3 万名参与者的血液中找到了关键线索，发现一些蛋白质是肥胖基因的 “信使”：SLTM变异会导致LECT2蛋白水平升高，而这种蛋白与 BMI 正相关；BSN变异则会降低NCAN和ODAM蛋白水平，这些蛋白同样与体重密切相关；BLTP1变异则会升高CD164和TNFSF12蛋白水平。这些蛋白质就像基因派往血液的 “通讯员”，未来不仅能成为肥胖的早期诊断标志，还可能成为精准治疗的药物靶点。

这项研究不仅大大拓展了我们对肥胖遗传基础的理解，还提出了更现实的防治策略：基因检测可精准识别高危人群，实现早期干预；跨族群研究确保未来药物不会 “偏爱” 某个种族，兼顾多样性；多基因风险评分能更全面评估个体遗传风险；血液蛋白标志物则为动态监测提供了新工具。“我们不再只问‘你为什么胖’，而是问‘你的身体为什么选择用这种方式储存脂肪’，这才是精准医学的开始。”

下次当你面对美食内心挣扎时，也许可以偶尔 “甩锅” 给基因~当然，只是开个玩笑。这项研究告诉我们，体重背后是基因、环境、生活方式共同书写的故事，而我们能做的，是读懂自己的身体剧本，在可控的范围内做最好的主角。

参考文献：

Banerjee, D., Girirajan, S. Discovery of obesity genes through cross-ancestry analysis. Nat Commun 16, 9319 (2025).doi:10.1038/s41467-025-64933-7