天津医科大学肿瘤医院张晓东/郝希山团队发现调控HBV cccDNA及肝脏免疫应答新靶标

天津医科大学肿瘤医院张晓东课题组近日在国际著名学术刊物《Journal of Hepatology》在线发表题为“HBx-induced HSPB1 is a potential therapeutic target owing to its modulation of HBV cccDNA and hepatic immune responses”的研究论文。该研究揭示了乙肝病毒X蛋白（HBx）通过上调热休克蛋白B1（HSPB1）发挥稳定HBV cccDNA并抑制免疫应答的新机制。设计了靶向HBx的多肽 D-TK，通过调控 HSPB1，有效地抑制 HBV cccDNA，同时激活了免疫应答。该研究是乙肝研究领域的最新成果，为开发“抗病毒+免疫调节”双重功效的新型疗法，提供了新靶点和新策略。

该论文第一作者为天津医科大学肿瘤医院胃肠肿瘤生物学研究室袁红凤、赵丽娜、杨光和南开大学张帅4位博士；天津医科大学肿瘤医院胃肠肿瘤生物学研究室张晓东教授为通讯作者，中国工程院院士、天津市肿瘤研究所所长、国家恶性肿瘤临床医学研究中心主任郝希山和吉林大学第一医院牛俊奇教授为共同通讯作者。

乙型肝炎病毒（HBV）是一种经典的嗜肝DNA病毒，可特异性感染肝细胞。持续性HBV感染可导致慢性乙型肝炎（CHB）、肝硬化及肝细胞癌，成为肝癌的主要致病因素。目前实现乙肝治愈的主要障碍，涉及HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）难以清除及针对该病毒的免疫应答功能不全。HBV cccDNA作为病毒复制和抗原产生的转录模版，是病毒持续感染的关键因素。cccDNA在肝细胞中形成微小染色体，长期存在，药物难以清除。目前临床治疗CHB的药物难以达到功能性治愈。因此，当前亟待开发能够清除cccDNA并增强免疫应答的抗乙肝新药。致力于开发有效清除cccDNA并激活免疫的新药，是当今乙肝治疗的重要科学问题和重大需求。

HBx作为一种多功能病毒蛋白，通过与宿主细胞蛋白相互作用，在HBV复制及HBV相关肝细胞癌发生中发挥关键作用。文献报道，APOBEC3A/APOBEC3B 通过催化 cccDNA的碱基脱氨基，引发DNA降解，进而降低cccDNA稳定性。该研究发现，HSPB1通过减少APOBEC3A/APOBEC3B蛋白与cccDNA的结合，增强了cccDNA的稳定性。HBx与HSPB1相互作用，减少了HSPB1的泛素化降解，并促进其磷酸化及核内积累。为了提升转化医学研究水平，该研究团队设计了一种靶向HBx的多肽D-TK，通过阻断HBx与HSPB1的结合，显著降低cccDNA水平并抑制病毒复制。同时，D-TK能够减少肝组织中调节性T细胞（Treg）的数量，并增强CD8+ T细胞的活性和数量，进而激活抗病毒免疫应答，发挥清除HBV的功能。

该研究通过应用HBV感染细胞模型、人源化肝小鼠模型以及免疫健全的HBV复制C57BL/6小鼠模型，证实了D-TK抑制cccDNA和激活免疫的有效性，为临床应用提供了实验依据，具有重要的临床应用前景。此研究首次报道了HSPB1在HBV cccDNA和免疫调节中的关键作用，为乙肝治疗提供了新靶点。基于新靶标开发的多肽D-TK，实现抑制cccDNA并激活免疫，发挥抗病毒作用，是乙肝领域研究的重大突破。与目前临床应用的抗乙肝药物相比较，D-TK具有明显的优势，为慢性乙肝的功能性治愈带来了希望。

通讯作者 张晓东

教授 博士后导师

天津市肿瘤研究所Ⅰ级 PI

药物成药性评价与系统转化全国重点实验室 PI

国家高层次人才，天津市抗癌协会监事长，天津市抗癌协会肿瘤转化医学专委会前任主委、常委。主要开展肿瘤免疫和乙肝致癌的基础和转化医学研究。作为项目负责人主持973计划项目2项（课题组长）、国家自然科学基金面上项目 7项（在研1项），获得国家科技进步奖二等奖、2013年度中国抗癌协会科技进步二等奖。以通讯作者发表SCI论文120余篇，相关研究成果分别发表在J Hepatol、Cell Res、Hepatology、Molecular Cancer、Cancer Res、Acta Pharm Sin B、EMBO Reports、Theranostics、Oncogene、Cancer Letters等国际著名学术期刊。获得国家发明专利8项、国际PCT发明专利5项，申请国家发明专利7项，美国Nova出版社特约出版乙肝英文专著2部，《Cancer Biology & Medicine》杂志副主编，连续5年入选爱思唯尔（Elsevier）中国高被引学者。

第一作者 袁红凤

博士 硕士生导师

天津医科大学肿瘤医院

胃肠肿瘤生物学研究室助理研究员

主要研究方向为肿瘤免疫和乙肝致癌的基础和转化医学研究。作为项目负责人主持国自然青年项目1项和及博士后面上项目1项，以第一/共一发表SCI论文9篇，相关研究成果分别发表在J Hepatol、Acta Pharm Sin B、Theranostics、JHEP Rep、Acta Pharmacol Sin等期刊上。

来源：天津医科大学肿瘤医院

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