2025年PROTAC®新药研发迎进展，这些癌症患者迎新曙光丨同行致远

编者按：蛋白降解靶向嵌合体（以下简称“PROTAC®”）可选择性降解与疾病相关的蛋白，已成为新药开发的热点领域之一，尤其有望靶向那些曾被视为“不可成药”的靶点。作为一类新兴的分子类型，PROTAC®率先在癌症治疗研发领域取得重要突破。尤其今年以来，PROTAC®药物在这一领域取得一系列研发进展。作为全球医药创新的赋能者，药明康德见证了这一领域的快速发展，同时，早在近十年前这项技术刚起步时便开始布局相关能力和技术，搭建了集发现、合成、分析、纯化和测试等能力于一体的一站式赋能平台，积累了丰富的成功经验。本文将回顾2025年PROTAC®药物在癌症领域的研发进展。

作为一类新兴的分子类型，PROTAC®率先在癌症领域取得重要突破。今年8月，美国FDA受理vepdegestrant的新药申请（NDA），用于治疗既往接受过内分泌治疗的、ER+/HER2-且伴有ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者。Vepdegestrant是一款潜在“first-in-class”的口服PROTAC®降解剂，利用人体天然的蛋白质降解系统特异性地靶向并降解雌激素受体（ER）。如果最终获批，它将成为首个获FDA批准的PROTAC®雌激素受体降解剂。这也标志着在PROTAC®概念诞生的20多年后，这类创新疗法将进入全新阶段。

除了vepdegestrant，2025年以来，还有多款针对癌症的PROTAC®在研管线迎来新进展。

2025年PROTAC®癌症新药研发迎新进展

2025年以来，PROTAC®类药物在癌症治疗领域迎来一系列新进展，涉及前列腺癌、肺癌、血液系统恶性肿瘤等多个癌症类型。多款新药在解决传统小分子抑制剂开发挑战，或克服患者对现有产品耐药挑战方面展现出潜力。

10月，齐鲁制药在ESMO大会上公布了雄激素受体（AR）靶向PROTAC®药物QLH12016的1期临床研究数据。该研究入组重度经治的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者。所有剂量组都有受试者达到PSA50，14例（38.9%）和9例（25.0%）受试者分别达到确认的PSA30和PSA50。在17例基线有可测量病灶且接受过至少一次影像学评估的受试者中，ORR和DCR分别为23.5%和70.6%。研究人员认为，QLH12016的安全性和耐受性良好，在重度经治mCRPC患者中显示出良好的抗肿瘤活性。

10月，正大天晴在研新药注射用TQB3142在中国获批临床，拟用于晚期恶性肿瘤的治疗。TQB3142是一款靶向Bcl-xL蛋白降解的PROTAC®药物，通过泛素-蛋白酶体系统特异性降解Bcl-xL蛋白，解除其对肿瘤细胞凋亡的抑制，诱导肿瘤细胞程序性死亡。4月，正大天晴靶向BTK的PROTAC®药物TQB3019胶囊在中国获批临床。该产品通过结合BTK蛋白和E3泛素连接酶，启动泛素蛋白酶体途径，降解靶蛋白。该作用机制可以抑制BTK及下游信号传导，进而抑制肿瘤生长。

9月，和径医药在研EGFR-PROTAC®药物HJ-004-02片在中国获批临床，拟开发治疗

EGFR

EGFR

6月，百时美施贵宝在欧洲血液学协会（EHA）年会上公布了其在研口服BCL6配体导向降解剂（LDD）BMS-986458在复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者中的人体初步研究结果。该研究共纳入31例重度经治患者。分析显示，在外周血和肿瘤组织中均观察到BCL6的快速且持久的降解。在21名可评估疗效的患者中，ORR为81%，CR率为23.8%。BMS-986458是一种基于cereblon（CRBN）E3连接酶的蛋白降解剂，通过同时结合BCL6和CRBN，诱导BCL6的泛素化标记，进而通过蛋白酶体途径实现特异性降解。

此外，百时美施贵宝还于今年1月启动了一款靶向AR的PROTAC®药物BMS-986365（CC-94676）的首个3期临床试验，针对转移性去势抵抗性前列腺癌。该产品可实现CRL4 CRBN E3泛素连接酶依赖性AR泛素化及降解，并且能迅速且深度诱导细胞质或细胞核内野生型和突变型受体的降解。

今年5月，百济神州启动了BGB-16673（catadegbrutinib）的3期临床研究，针对适应症为慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。BGB-16673是百济神州基于其嵌合式降解激活化合物（CDAC）技术平台开发的一款靶向BTK的PROTAC®药物。该产品旨在诱导野生型BTK和多种突变型BTK的降解，包括出现疾病进展的患者中对BTK抑制剂产生耐药性的BTK。

此外，今年1月，百济神州另一款PROTAC®新药——新型EGFR降解剂（EGFR CDAC）BG-60366片也在中国获批进入临床研究阶段，该产品可广泛覆盖多种EGFR突变，破坏EGFR支架功能，产生持久的信号抑制作用。临床前研究显示，该产品对奥希替尼敏感和耐药的EGFR突变有效性较高，不影响野生型EGFR。

2月，Auron Therapeutics公司宣布其在研KAT2A/B蛋白降解剂AUTX-703的IND申请已经获得FDA的许可，该产品拟开发治疗骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病等血液恶性肿瘤。

除了上述进展，2025年PROTAC®的新药研发领域还迎来多项其他进展，此处不再一一列举。

一体化CRDMO平台助力PROTAC®新药研发

根据公开渠道梳理，目前全球范围内有约50款PROTAC®新药正在针对癌症适应症开展临床研究。这些新药的靶点包括ER、AR、BTK、KRAS G12D、BRD4、BCL2L1、BCL6、BRD9、CDK2、CDK4/6、EGFR、KAT2A/B、HPK1、GSPT1/SRD5A3、EZH2等等。

通过选择性降解致病蛋白，PROTAC®类药物正逐步改变传统药物发现的范式。然而，这类分子复杂的化学结构显著增加了合成工艺开发的难度，其分子量大导致溶解性差、口服生物利用度低，成为阻碍它们迈向临床开发的重要因素。

长期以来，药明康德支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法加速研发进程、早日惠及患者。早在近十年前PROTAC®技术刚起步时，药明康德便开始布局相关能力和技术，积累了丰富的成功经验，搭建起集发现、合成、分析、纯化和测试等能力于一体的一站式赋能平台。

为应对PROTAC®药物开发中“双靶点识别”这一核心挑战，药明康德构建了一个包含逾40亿个双功能分子的专有DEL库。该库中的分子由双功能连接子连接而成，一端衔接靶向E3连接酶或POI的配体，另一端则携带多样化的活性基团（warhead），三者中的任意组分均可负载DNA条形码。这类化合物库可大幅加快PROTAC®候选分子的识别与优化进程，助力项目高效推进。

在双功能化合物库加速配体筛选的同时，连接两个配体的连接子结构也同样至关重要。构建多样化的连接子库将有助于提升研发成功率、加快筛选过程。针对这一需求，药明康德的PROTAC®平台已成功合成超过1000种不同类型的连接子，并常备50余种高频使用连接子，助力快速响应筛选与优化需求。

为进一步提升双功能分子的筛选效率，药明康德还配备了双功能一珠一化合物（OBOC）DEL平台。相比溶液态DEL，OBOC DEL提供了更直接、明确的三元复合物识别能力。此外，命中的双功能分子还可通过光切方式从微珠上释放，可直接进入后续的生化或细胞实验验证流程。

依托一体化研发平台，药明康德可系统赋能PROTAC®从结构验证到分子机制解析、从DMPK评估到制剂优化全流程开发。公司构建了完善的研究体系，支持验证三元复合物形成及泛素-蛋白酶体通路介导的靶点降解，并搭建了专门应对溶解性、吸收性与代谢稳定性挑战的DMPK研究平台，同时提供多样化制剂方案，提升口服生物利用度。

包含PROTAC®在内的蛋白降解研究在疾病治疗领域的突破，历程凝聚了科学与产业界无数人的坚持与创新。药明康德也有幸全程见证这段旅程，并为全球靶向蛋白降解的创新者提供赋能。展望未来，药明康德将继续依托独特的一体化、端到端CRDMO平台，助力合作伙伴解锁靶向蛋白降解的更多可能，为全球癌症和其他疾病患者带来新的希望！

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